Н. Б. Жаркова, Г. И. Копейко, А. А. Мухин НЦПЗ РАМН, Москва
Психиатрия и психофармакотерапия :: N1/1999
Клопиксол (зуклопентиксол), по праву ставший для зарубежных специалистов классическим нейролептиком первого ряда, для большинства отечественных психиатров является одним из наиболее новых и малоизученных препаратов. При этом вызывает большой интерес как своеобразный спектр психотропной активности Клопиксола, в котором сочетается выраженное антипсихотическое действие с преходящим седативным и специфическим затормаживающим, так и существование различных лекарственных форм препарата, среди которых наряду с уже ставшими привычными таблетками и депо — инъекциями имеется уникальная, не имеющая аналогов инъекционная форма с трехдневным действием (Клопиксол-Акуфаз).
Зуклопентиксол — мощное нейролептическое средство из группы тиоксантенов, содержащее пиперазиновую боковую цепь. Зуклопентиксол является цис-изомером клопентиксола и как активная молекула входит в состав всех лекарственных форм препарата Клопиксол.
Первичная антипсихотическая активность зуклопентиксола, как и у большинства нейролептических препаратов, может объясняться высокой степенью сродства к допаминовым D2 рецепторам. Кроме того, выявлена относительно высокая степень аффинитета зуклопентиксола к допаминовым D1 рецепторам что, вероятно, обусловливает малую выраженность экстрапирамидных нарушений. Обнаружено также сродство зуклопентиксола к серотониновым 5-НТ2 рецепторам и a1 — адренорецепторам.
На наш взгляд, наличие широкого спектра различных лекарственных форм нейролептика зуклопентиксола, является важным преимуществом, поскольку открывает новые терапевтические возможности, позволяя сочетать различные дозы, интервалы и методы введения лекарства у одного и того же больного. В дополнение к этому метод монотерапии значительно повышает эффективность и безопасность лечения за счет устранения возможности взаимного ингибирования или потенцирования лекарственных веществ и их метаболитов.
Общеизвестно, что на различных стадиях психического заболевания требования к подбору терапии определяются особенностями конкретного состояния. Как показывает клинический опыт, оптимальным методом терапии острых психотических состояний может являться назначение внутримышечных инъекций водных растворов высокопотентных нейролептиков. Этот метод обеспечивает достижение быстрого терапевтического эффекта за счет исключения фазы печеночного метаболизма, а также создает оптимальный режим контроля доз препарата. К сожалению, назначение частых внутримышечных инъекций в первые дни пребывания больного в психиатрической клинике нередко приводит к серьезным затруднениям во взаимоотношениях больного с медицинским персоналом, а также вызывает образование болезненных инфильтратов в месте введения. В этой ситуации несомненны преимущества лекарственной формы препарата (Клопиксол — Акуфаз) с достаточно быстрым развитием седативного и антипсихотического действия, но допускающей менее частое назначение.
Исследования показывают, что около 50% больных шизофренией, не принимают предписанного лечения, что приводит к снижению его эффективности и возрастанию риска рецидивов. В одной из последних работ по этой проблеме приводятся более пессимистические цифры: около 80% больных шизофренией реально не принимают препаратов. В связи с этим преимущество применения депо-нейролептиков, в частности Клопиксола Депо, очевидно и связано с удобством назначения (один раз в 2-4 недели), гарантированным поступлением нейролептика в организм больного, снижением риска передозировки препарата при самостоятельном применении его больным, а также снижением общей дозы препарата, поскольку при применении депо-нейролептиков отсутствует фаза печеночного метаболизма. Последнее обстоятельство, т.е. снижение общей дозы препарата приводит к меньшей выраженности побочных эффектов.
Применение депо-препаратов обеспечивает наиболее стабильный уровень действующего средства в сыворотке крови и более предсказуемый антипсихотический эффект. Кроме того, применение депо-нейролептиков способствует лучшей социализации больных, т.к. устраняет необходимость регулярного приема лекарства в рабочее время, что может быть нежелательным или неудобным для пациентов.
Представляется достаточно логичным изложение литературных данных о применении различных лекарственных форм Клопиксола в распределении по “длиннику” болезни, начиная от наиболее острых и тяжелых состояний (манифестация, экзацербация психоза), требующих активного терапевтического вмешательства, до более легких (становление ремиссии, ремиссия, мягко протекающие процессы), где необходима поддерживающая терапия.
Таблетки Клопиксола (гидрохлорид зуклопентиксола) — форма для перорального применения
Данная форма препарата имеет гораздо более длительную историю применения, чем Клопиксол Акуфаз и широко используется во всем мире для лечения шизофрении и других психических заболеваний.
К настоящему времени накоплено большое количество сведений об опыте использования зуклопентиксола в таблетках при лечении острых психозов, обострений хронических психозов и острых маниакальных состояний. Проведено много прямых и сравнительных, в том числе двойным слепым методом, испытаний этого препарата, подтвердивших его высокую терапевтичекую эффективность, сопоставимую с эффективностью галоперидола и хлорпромазина.
В Великобритании в ходе мультицентрового исследования сравнивалось, с применением двойного слепого метода, действие таблетированных форм Клопиксола и хлорпромазина при острых психозах (шизофрения и шизоаффективные психозы). В исследование были включены пациенты в возрасте от 18 до 65 лет, которые начинали получать Клопиксол по 25 — 150 мг/сут (в среднем 75 мг/сут) или хлорпромазин по 100 — 600 мг/сут. Начиная со второй недели лечения у большинства больных, без ущерба для терапевтического эффекта, суточная доза Клопиксола была снижена до 50 мг. Хлорпромазин на протяжении всего исследования (10 недель) применялся в основном в дозе 600 мг/сут. Оба препарата показали высокую антипсихотическую активность. По этому показателю имелась тенденция к преимуществу Клопиксола, однако оно не достигло степени статистической достоверности.
В ходе другого мультицентрового исследования, с использованием двойного слепого метода сравнивалось воздействие на острые психозы таблетированных форм Клопиксола и галоперидола. Средняя суточная доза Клопиксола составляла 33,5 мг, галоперидола — 10,3 мг. Оба препарата показали одинаково высокую терапевтическую активность, однако больные, принимавшие Клопиксол выписывались из психиатрического стационара раньше, что отражало более быстрое развитие антипсихотического действия Клопиксола по сравнению с галоперидолом. Клопиксол вызывал значительно более выраженную, чем галоперидол, редукцию тревожно-депрессивного компонента психоза. Кроме того, экстрапирамидные симптомы у принимавших Клопиксол были, как правило, транзиторными, а у больных получавших галоперидол — практически постоянными.
Значительное улучшение на фоне приема Клопиксола в таблетках наблюдалось у 69 — 87% больных с острыми и подострыми маниакальными состояниями. Значительное смягчение острых проявлений маниакального расстройства наблюдалось по различным данным в течение первых 1 — 4 недель терапии. В некоторых исследованиях в части наиболее тяжелых случаев лечение острого состояния начиналось с применения Клопиксола Акуфаз в течение первых 3 — 6 дней лечения, а затем продолжалось Клопиксолом в таблетках. Важно обратить внимание на то, что применение высоких доз (до 130 — 150 мг/сут) не было более эффективным, чем использование средних терапевтических для маний (20 — 50 мг/сут). Около 80% пациентов получали препарат в дозе 20 — 30 мг/сут, причем увеличение дозировок выше 50 мг/сут не повышало эффективности терапии, а приводило лишь к усилению выраженности побочного действия. Большинство исследователей пришли к заключению о том, что при хорошем терапевтическом эффекте можно начинать снижение доз в среднем через 2 недели после начала лечения без риска развития обострения. Высказывалось мнение, что для лечения маний нужны несколько меньшие дозы, чем для терапии шизофрении.
Представляет особый интерес применение Клопиксола при возбуждении и агрессивности у пожилых. Клопиксол сравнивался с использованием двойного слепого метода с тиоридазином и комбинацией галоперидола — левомепромазина. Оба исследования проводились в Скандинавии и были мультицентровыми. В первое из них были включены находившиеся в стационаре дементные больные (в основном с болезнью Альцгеймера) в возрасте 64 — 97 лет. Их психическое состояние характеризовалось “наличием беспокойства, враждебности, а также сопутствующими им тревогой, спутанностью, раздражительностью, бессонницей, бредом, галлюцинациями, ипохондрией, криками”. Была обнаружена более высокая эффективность воздействия Клопиксола на бессонницу (разница между препаратами статистически достоверна). Побочные эффекты Клопиксола возникали редко, их выраженность была незначительной, не наблюдалось связанного с препаратом серьезного нежелательного воздействия на сердечно-сосудистую систему.
Сходный по демографическим и клиническим характеристикам контингент больных использовался при сравнении Клопиксола в таблетках с комбинацией галоперидола и левомепромазина (тизерцин, нозинан). Исследование продолжалось 4 недели. Начальная доза для Клопиксола составляла 4 мг (по одной 2 мг таблетке дважды в день). В другой группе больных 1 мг галоперидола назначался утром и 5 мг левомепромазина вечером. Средние суточные дозы препаратов в конце исследования были несколько выше: 4,8 мг клопиксола; 1,6 мг галоперидола + 7,6 мг левомепромазина. Авторы пришли к заключению, что для лечения агрессивности и ажитации у пожилых предпочтительнее использовать Клопиксол в таблетках, поскольку он действует быстрее и позволяет проводить монотерапию.
Следует отметить, что сообразно со средними дозировками, применяющимися при той или иной психической патологии, выпускаются таблетки разной дозировки: 2, 10 и 25 мг, что делает применение препарата более удобным.
Таким образом, литературные данные свидетельствуют о том, что Клопиксол в таблетках с успехом может применяться как при лечении острых и подострых психозов, включая острые маниакальные состояния, так и при возбуждении и агрессивности у пожилых, а также для коррекции поведенческих нарушений у лиц с интеллектуальной недостаточностью.
Клопиксол (Clopixol)
Форма выпуска, состав и упаковка
Таблетки, покрытые оболочкой бледно-розового цвета, круглые, диаметром 5 мм, двояковыпуклые. 1 таб. зуклопентиксол (в форме дигидрохлорида) 2 мг. Вспомогательные вещества: крахмал картофельный, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, коповидон, глицерол 85%, тальк, масло касторовое гидрогенизированное, магния стеарат.
Таблетки, покрытые оболочкой розовато-коричневого цвета, круглые, диаметром 6 мм, двояковыпуклые. 1 таб. зуклопентиксол (в форме дигидрохлорида) 10 мг. Вспомогательные вещества: крахмал картофельный, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, коповидон, глицерол 85%, тальк, масло касторовое гидрогенизированное, магния стеарат.
Таблетки, покрытые оболочкой красно-коричневого цвета, круглые, диаметром 7 мм, двояковыпуклые. 1 таб. зуклопентиксол (в форме дигидрохлорида) 25 мг. Вспомогательные вещества: крахмал картофельный, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, коповидон, глицерол 85%, тальк, масло касторовое гидрогенизированное, магния стеарат.
Клопиксол-акуфаз
Раствор для в/м введения масляный желтоватого цвета, прозрачный, практически свободный от частиц. 1 мл зуклопентиксола ацетат 50 мг. Вспомогательные вещества: триглицериды.
Клопиксол депо
Раствор для в/м введения масляный желтоватого цвета, прозрачный, практически свободный от частиц. 1 мл зуклопентиксола деканоат 200 мг. Вспомогательные вещества: триглицериды. Клинико-фармакологическая группа: Нейролептик.
Фармакологическое действие
Антипсихотическое средство (нейролептик), производное тиоксантена. Клопиксол оказывает выраженное антипсихотическое и специфическое тормозящее действие. Клопиксол может также оказывать преходящий, зависимый от дозы седативный эффект, быстрое развитие которого в начале терапии (до наступления антипсихотического действия) является преимуществом при лечении острых и подострых психозов. Толерантность к неспецифическому седативному эффекту препарата наступает быстро.
Благодаря специфическому тормозящему действию препарат особенно показан при ажитации, беспокойстве, враждебности или агрессивности. Однократная инъекция Клопиксола-акуфаз обеспечивает выраженное и быстрое ослабление психотических симптомов. Продолжительность антипсихотического действия препарата после одной инъекции составляет 2-3 дня. Неспецифический седативный эффект проявляется через 2 ч, достигает максимума примерно через 8 ч, после этого значительно уменьшается и слабо проявляется при повторных инъекциях.
Терапевтическое действие
Клопиксола депо значительно более пролонгировано по сравнению с Клопиксолом. Это позволяет уверенно проводить непрерывное антипсихотическое лечение Клопиксолом депо, что особенно важно для пациентов, не выполняющих врачебные назначения. Клопиксол депо предотвращает развитие частых рецидивов, связанных с произвольным прерыванием пациентами приема пероральных лекарственных средств.
Фармакокинетика
Фармакокинетические и клинические испытания Клопиксола депо показали, что инъекции препарата наиболее целесообразно проводить с интервалами в 2-4 недели.
Фармакокинетически доза
Клопиксола депо 200 мг 1 раз в 2 недели эквивалентна дозе Клопиксола для приема внутрь, составляющей 25 мг/сут в течение 2 недель.
Всасывание
После приема Клопиксола внутрь Cmax зуклопентиксола в плазме крови достигается через 4 ч. Биодоступность зуклопентиксола при приеме внутрь — около 44%. После в/м инъекции Клопиксола-акуфаз зуклопентиксола ацетат подвергается ферментативному расщеплению на активный компонент зуклопентиксол и уксусную кислоту. Cmax зуклопентиксола в сыворотке крови достигается через 24-48 ч (в среднем через 36 ч) после инъекции. Затем концентрация медленно снижается, достигая 1/3 от Cmax через 3 дня после инъекции. После в/м инъекции Клопиксола депо зуклопентиксола деканоат подвергается ферментативному расщеплению на активный компонент зуклопентиксол и декановую кислоту. Cmax зуклопентиксола в сыворотке крови достигается к концу первой недели после инъекции.
Распределение
Зуклопентиксол в незначительных количествах проникает через плацентарный барьер, в небольших количествах выделяется с грудным молоком.
Метаболизм и выведение
При приеме внутрь T1/2 составляет примерно 20 ч. После в/м инъекции Клопиксола депо кривая концентрации зуклопентиксола снижается экспоненциально, при этом T1/2 составляет 19 дней, что отражает скорость высвобождения активного вещества из депо. Метаболиты не обладают нейролептической активностью; выводятся в основном с калом и частично — с мочой.
Показания
Клопиксол
- острая и хроническая шизофрения и другие психотические расстройства, особенно с галлюцинациями, параноидным бредом и нарушениями мышления;
- состояния ажитации, повышенного беспокойства, враждебность, агрессивность;
- маниакальная фаза маниакально-депрессивного психоза;
- умственная отсталость, сочетающаяся с психомоторным возбуждением, ажитацией и другими расстройствами поведения;
- сенильное слабоумие с параноидными идеями, дезориентацией, нарушениями поведения, спутанностью сознания.
Клопиксол-акуфаз
- начальное лечение острых психозов, включая маниакальные состояния, и хронических психозов в фазе обострения.
Клопиксол депо
- острая и хроническая шизофрения и другие психотические расстройства, особенно с галлюцинациями, параноидным бредом и нарушениями мышления;
- состояния ажитации, повышенного беспокойства, враждебность, агрессивность.
Режим дозирования
Клопиксол
Препарат принимают внутрь, суточную дозу можно делить на несколько приемов. Дозу подбирают индивидуально в зависимости от состояния пациента. В начале лечения рекомендуется применять препарат в невысоких дозах, которые затем, в зависимости от реакции пациента на лечение, быстро увеличивают до достижения оптимального клинического эффекта.
При остром приступе шизофрении и других острых психотических расстройствах, выраженной ажитации и мании доза препарата обычно составляет 10-50 мг/сут.
При умеренных и выраженных психотических расстройствах начальная доза составляет 20 мг/сут и при необходимости может быть увеличена на 10-20 мг с интервалом 2-3 дня до 75 мг/сут и более.
При хронических психотических состояниях при шизофрении и других хронических психозах поддерживающая доза составляет 20-40 мг/сут.
При ажитации у пациентов с олигофренией доза составляет 6-20 мг/сут, при необходимости доза может быть увеличена до 25-40 мг/сут.
При сенильных расстройствах, сопровождающихся ажитацией и спутанностью сознания, препарат назначают в дозе 2-6 мг/сут, при необходимости возможно увеличение дозы до 10-20 мг/сут; более предпочтителен прием препарата в вечернее время.
Клопиксол-акуфаз
Препарат назначают в виде глубокой в/м инъекции в верхний наружный квадрант ягодичной области. Рекомендуемый объем в/м инъекции — 1-3 мл (50-150 мг). При необходимости повторные инъекции проводят с интервалом в 2-3 дня. Некоторым пациентам дополнительная инъекция может быть назначена спустя 24-48 ч после первой инъекции. Поддерживающую терапию следует продолжать Клопиксолом для приема внутрь или Клопиксолом депо в/м в соответствии с приведенными ниже рекомендациями.
Клопиксол депо
Препарат назначают в виде глубокой в/м инъекции в верхний наружный квадрант ягодичной области. Дозу и интервал между инъекциями определяют индивидуально в зависимости от состояния пациента. Клопиксол депо (200 мг/мл) при поддерживающем лечении вводят в дозах 200-400 мг (1-2 мл) каждые 2-4 недели. В некоторых случаях могут потребоваться более высокие дозы или сокращение интервалов между инъекциями.
Переход с Клопиксола для приема внутрь на в/м введение
Клопиксола депо
Суточная доза (мг) Клопиксола для приема внутрь х 8 = доза (мг) Клопиксола депо для в/м введения 1 раз в 2 недели. Прием Клопиксола внутрь следует продолжать в течение первой недели после первой инъекции, но в уменьшенной дозе. Переход c в/м введения Клопиксола-акуфаз на прием Клопиксола внутрь Через 2-3 дня после заключительной инъекции Клопиксола-акуфаз (100 мг) Клопиксол следует назначить внутрь в ежедневной дозе 40 мг, по возможности — в несколько приемов.
При необходимости дозу можно увеличивать на 10-20 мг через каждые 2-3 дня до 75 мг/сут или более. Переход с в/м введения Клопиксола-акуфаз на в/м введение Клопиксола депо Одновременно с заключительной инъекцией Клопиксола-акуфаз (100 мг) следует ввести 200-400 мг (1-2 мл) Клопиксола депо (200 мг/мл).
Повторные инъекции Клопиксола депо проводят каждые 2 недели. При необходимости допустимо применение препарата в более высоких дозах или сокращение интервалов между инъекциями. Клопиксол-акуфаз и Клопиксол депо можно смешивать в одном шприце и назначать как одну совмещенную инъекцию. Последующие дозы Клопиксола депо и интервалы между инъекциями следует устанавливать в зависимости от состояния пациента.
Побочное действие
- Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: на начальном этапе лечения возможны развитие экстрапирамидных симптомов (в большинстве случаев они корригируются снижением дозы и/или назначением противопаркинсонических препаратов, однако регулярное профилактическое действие последних не рекомендуется), сонливость; возможно также нарушение аккомодации.
Ко-инъекция Клопиксола Акуфаз и Клопиксола Депо
Значительная часть больных с обострением хронического психоза (чаще всего шизофрении), которое купируется Клопиксолом Акуфаз, затем нуждается в длительном поддерживающем лечении. С учетом фармакокинетических характеристик и особенностей клинического действия Клопиксола Акуфаз и Клопиксола Депо их совместное введение в одном шприце представляется логичным. Купирование острых проявлений психоза производится Клопиксолом Акуфаз, а к тому моменту когда его действие истощается (4-5 день), начинает действовать Клопиксол Депо.
Теоретические предпосылки для использования ко-инъекции были проверены в ходе клинических исследований. Всего в этих исследованиях участвовало 22 больных с экзацербацией психоза (из них 18 больных шизофренией). В большинстве случаев первая ко-инъекция состояла из 100 мг Клопиксола Акуфаз и 200 мг Клопиксола Депо. Продолжительность первого исследования ограничивалась 2 неделями, всем больным было сделано лишь по одной ко-инъекции. Наблюдалась значительная редукция психопатологических расстройств, что нашло отражение в снижении баллов оценочных шкал через 1 и 2 недели после ко-инъекции, т.е. шла речь о непрерывном 2-х недельном терапевтическом воздействии на психоз. Протокол второго исследования (участвовало 10 больных шизофренией) был более сложным, допускалось применение дополнительных инъекций Клопиксола Акуфаз (по 50 — 150 мг) на 3 или 7 день после ко-инъекции, через 14 и 28 дней после ко-инъекции делались повторные инъекции Клопиксола Депо (200 — 350 мг). Выраженное улучшение состояния регистрировалось уже на 3 день после начала лечения (25% снижение общего балла по BPRS, р < 0. 001). В дальнейшем состояние продолжало улучшаться, к концу 4 недели редукция общего балла по BPRS составила более 50%. Значительный интерес представляют данные о побочном действии такого нейролептического лечения. Авторы работы пришли к заключению, что в целом побочные эффекты были достаточно редкими, их выраженность, как правило, не была значительной. У одного из больных на второй день после ко-инъекции наблюдались острые дистонические реакции, которые потребовали парентерального назначения антипаркинсонических средств. Еще в одном случае отмечались: дистония, ригидность, гипокинезия, ортостатическое головокружение. У одного из больных на 14 день после начала лечения развилось умеренное ортостатическое головокружение. На фоне использования корректоров побочные эффекты исчезали полностью, ни в одном из случаев они не приводили к отмене терапии Клопиксолом. После проведенных исследований метод лечения психозов ко-инъекцией стал рутинно использоваться в ряде зарубежных психиатрических клиник.
