Инструкция по применению КЕТИЛЕПТ® (KETILEPT®)
Так как кветиапин имеет несколько показаний к применению, следует учитывать его профиль безопасности по отношению к диагнозу каждого пациента и дозировки препарата.
Дети и подростки в возрасте от 10 до 18 лет
Кветиапин не рекомендуется детям и подросткам младше 18 лет за отсутствием данных, подтверждающих возможность применения кветиапина в этой возрастной группе. В клинических исследованиях с кветиапином было установлено, что кроме известного профиля безопасности, установленного у взрослых (см. раздел Побочное действие), некоторые побочные эффекты встречались с более высокой частотой у детей и подростков, по сравнению с взрослыми пациентами (повышенный аппетит, повышение уровня пролактина в сыворотке, рвота, ринит и синкопе), а некоторые побочные эффекты имеют различное значение у детей и подростков (например, экстрапирамидные симптомы и раздражительность), а один побочный эффект ранее не наблюдался в клинических исследованиях у взрослых (повышение артериального давления).
У детей и подростков также отмечались изменения результатов тестов функции щитовидной железы.
Кроме того, исследование влияния долгосрочного применения кветиапина на рост и развитие не превышало 26 недель. Также неизвестно влияние долгосрочного использования кветиапина на когнитивную функцию и поведение.
В исследованиях с контролем плацебо с участием детей и подростков, страдающих шизофренией или манией при биполярном расстройстве, было показано, что кветиапин, по сравнению с плацебо, повышал частоту экстрапирамидных симптомов (ЭПС) (см. раздел Побочное действие).
Суицид, суицидальные мысли или ухудшение клинического состояния
Депрессии при биполярном расстройстве сопровождаются повышенным риском суицидальных мыслей, самоповреждений и риска суицида. Этот риск сохраняется до наступления выраженной ремиссии. Так как улучшение может не наступить в течение первых недель, а возможно и более длительного периода, больных следует тщательно наблюдать до наступления улучшения. Клинический опыт также указывает на то, что суицидальный риск может повыситься на раннем этапе улучшения состояния.
Кроме того, клиницисты должны учитывать возможный риск суицида после внезапной отмены кветиапина, что обусловлено известными факторами риска заболевания, которое лечили кветиапином.
Другие психиатрические расстройства, при которых назначается кветиапин, могут также повышать риск суицида. Более того, эти расстройства могут быть коморбидными с большим депрессивным эпизодом. Таким образом, при лечении пациентов с другими психиатрическими расстройствами следует соблюдать такие же меры предосторожности, как и при лечении больных с большим депрессивным эпизодом.
Пациенты с суицидальными идеями или поведением в анамнезе, а также лица с выраженными суицидальными идеями до начала лечения относятся к группе повышенного риска с точки зрения суицидальных идей и попыток самоубийства и, таким образом, должны тщательно контролироваться по ходу лечения. Мета-анализ клинических исследований антидепрессантов с контролем плацебо с участием взрослых пациентов с психиатрическими расстройствами выявил повышенный риск суицидального поведения при сравнении групп больных, получавших антидепрессанты, по сравнению с плацебо у больных в возрасте младше 25 лет.
На ранних этапах лечения, а также после изменения дозы препарата больные, в особенности лица, относящиеся к группе риска, должны находиться под тщательным контролем.
Пациентов (а также лиц, осуществляющих уход за пациентами) следует предупреждать о необходимости наблюдения на предмет клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей, а также необычных изменений в поведении, и о необходимости обратиться за медицинской помощью при появлении данных симптомов.
В более кратковременных, плацебо-контролированных клинических исследованиях пациентов с большим депрессивным эпизодом при биполярном расстройстве наблюдался повышенный риск событий, связанных с самоубийством у молодых взрослых пациентов младше 25 лет, получавших кветиапин, по сравнению с лицами, получавшими плацебо (3,0% и 0% соответственно).
Неправильное применение и злоупотребление
Поступали сообщения о случаях неправильного применения или злоупотребления. Следует проявлять осторожность при назначении кветиапина пациентам с алкоголизмом или злоупотреблением наркотическими препаратами в анамнезе.
Риск развития метаболических нарушений
На основании наблюдавшегося в клинических исследованиях риска ухудшения метаболического профиля, включая изменение массы тела, изменение содержания липидов и глюкозы крови (гипергликемии), метаболические параметры следует контролировать в начале лечения, а изменение этих параметров следует регулярно проверять по ходу лечения. Ухудшение этих параметров следует корректировать, исходя из клинической необходимости (см. раздел Побочное действие).
Экстрапирамидные симптомы
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием взрослых пациентов обнаружена повышенная, по сравнению с плацебо, частота экстрапирамидных симптомов (ЭПС) у пациентов, получавших лечение по поводу больших депрессивных эпизодов при биполярных расстройствах (см. разделы Побочное действие и Фармакологическое действие).
Применение кветиапина было связано с развитием акатизии с субъективно неприятным или угнетающим беспокойством, потребностью двигаться, часто сопровождающуюся неспособностью спокойно стоять или сидеть. Эти симптомы с большей вероятностью развиваются в течение первых недель лечения. У больных с такими симптомами повышение дозы может нанести им вред.
Поздняя дискинезия
При развитии признаков и симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть возможность понижения дозы или отмены препарата Кетилепт®. Симптомы поздней дискинезии могут ухудшаться или впервые возникнуть при отмене лечения (см. раздел Побочное действие).
Сонливость и головокружение
Была выявлена связь между применением кветиапина и сонливостью или связанными с ней симптомами (например, седацией) (см. раздел Побочное действие). В клинических исследованиях с участием больных с биполярной депрессией эти симптомы развивались в течение первых трех дней лечения, а их интенсивность была, в основном, умеренной или средней степени. Больным с биполярными нарушениями, у которых развивается выраженная, тяжелая сонливость, может быть необходим более частый контакт с врачом на протяжении по крайней мере 2 недель после наступления сонливости.
Ортостатическая гипотензия
Кветиапин может вызвать ортостатическую гипотензию и связанное с ней головокружение, (см. раздел Побочное действие), особенно на начальном этапе подбора дозы; это чаще происходит у пациентов пожилого возраста, чем у молодых пациентов. Это может повысить риск случайных падений, особенно у пожилых пациентов, по сравнению с более молодыми. Больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями рекомендуется понижение дозы или более медленная индивидуальная подборка дозы. Таким образом, пациентам рекомендуется соблюдать осторожность, прежде чем они установят действие препарата на свой организм.
Сердечно-сосудистые заболевания
Кетилепт® следует с осторожностью применять у пациентов с диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями, сосудистыми заболеваниями головного мозга или другими состояниями, предрасполагающими к гипотензии. Кветиапин может вызвать ортостатическую гипотензию, особенно в начальном периоде подборки доз, таким образом, при этом следует рассмотреть возможность понижения дозы или более медленной подборки дозы. Более медленная подборка доз рекомендуется у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Синдром остановки дыхания во сне
Синдром остановки дыхания во сне наблюдался у пациентов, получавших кветиапин. Пациентам, совместно принимающим другие лекарственные средства, тормозящие центральную нервную систему, имеющих в настоящее время или имевших в анамнезе апноэ сна (например, лица с увеличением массы тела / ожирением, пациенты мужского пола) кветиапин следует назначать с осторожностью.
Эпилептические припадки
В контролированных клинических исследованиях не обнаружено различий в частоте эпилептических припадков у пациентов, получающих кветиапин или плацебо. Отсутствуют данные о частоте припадков у пациентов, имеющих припадки в анамнезе. Как и в случае других антипсихотических препаратов, следует проявлять осторожность при лечении пациентов, имеющих эпилептические припадки в анамнезе (см. раздел Побочное действие).
Злокачественный нейролептический синдром (ЗМС)
Злокачественный нейролептический синдром может возникнуть при лечении антипсихотическими препаратами, в том числе и кветиапином (см. раздел Побочное действие). К его клиническим проявлениям относятся повышение температуры, изменение психического состояния, ригидность мышц, нестабильность вегетативных функций (непостоянная частота сердечных сокращений и артериального давления, потливость, аритмия), а также повышение уровня креатинфосфокиназы. В таких случаях Кетилпет® следует отменить и назначить надлежащую лекарственную терапию.
Тяжелая нейтропения и агранулоцитоз
Тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов <0.5 х 109/л) наблюдалось в клинических исследованиях с кветиапином. Большинство случаев тяжелой нейтропении развивалось в течение нескольких месяцев после начала лечения кветиапином. Не установлено очевидной зависимости этого эффекта от дозы. На основании пострегистрационного опыта, некоторые случаи имели смертельный исход. Возможными факторами риска развития нейтропении являются имеющееся в анамнезе понижение количества белых кровяных телец или нейтропения, вызванная другими лекарственными средствами. При понижении количества нейтрофилов до <1.0 х 109/л кветиапин следует отменить. Пациентов следует наблюдать по поводу развития признаков и симптомов инфекции и контролировать уровень нейтрофилов до тех пор, пока он не превысит 1.5 х 109/л (см. раздел Побочное действие и Фармакологическое действие).
Возможность развития нейтропении следует учитывать у пациентов с инфекцией или лихорадкой, в особенности при отсутствии предрасполагающих факторов, что требует соответствующего лечения. Пациентов следует проинформировать о необходимости сообщения о признаках/симптомах агранулоциотоза/инфекции (о появлении лихорадки, слабости, летаргии или боли в горле). Таким пациентам необходимо немедленно определить количество лейкоцитов и абсолютное количество нейтрофилов, особенно при отсутствии у них предрасполагающих факторов.
Антихолинергические (мускаринергические эффекты)
Норкветиапин, активный метаболит кветиапина, имеет от средней до выраженной аффинности к различным подтипам мускариновых рецепторов. Это предопределяет возможность развития антихолинергических побочных эффектов при применении кветиапина в рекомендованных дозах, при совместном применении с другими препаратами, имеющими антихолинергические свойства, а также при передозировке. Кветиапин следует применять с осторожностью у пациентов, совместно получающих другие препараты с антихолинергическими свойствами. Также кветиапин следует назначать с осторожностью пациентам, имеющим или ранее имевшим задержку мочи, клинически значимую гипертрофию предстательной железы, обструкцию кишечника или сходные состояния, повышенное внутриглазное давление или закрытоугольную глаукому (см. разделы Лекарственное взаимодействие, Побочное действие, Передозировка и Фармакологическое действие).
Взаимодействия
(см. также раздел Лекарственное взаимодействие)
Применение кветиапина одновременно с сильным индуктором печеночных ферментов, например, карбамазепином или фенитоином, значительно снижает концентрации кветиапина в плазме крови, что может повлиять на эффективность лечения этим препаратом. У пациентов, получающих индуктор печеночных ферментов, начало лечения препаратом Кетилепт® возможно только в том случае, когда врач сочтет, что преимущества кветиапина перевешивают риск отмены индуктора печеночных ферментов. Важно, чтобы любое изменение дозировки индуктора было постепенным, и при необходимости его следует заменять не индуцирующим препаратом, например, вальпроатом натрия.
Масса тела
Увеличение массы тела наблюдалось у пациентов, получавших кветиапин; изменение массы тела следует мониторировать и корректировать, рассматривая как клинически важное изменение, в соответствии с имеющимися указаниями по применению антипсихотических препаратов (см. разделы Побочное действие и Фармакологическое действие).
Гипергликемия
Гипергликемия или обострение ранее существовавшего диабета, иногда сопровождающегося развитием кетоацидоза или комы, иногда со смертельным исходом, описаны в редких случаях (см. раздел Побочное действие). В некоторых случаях этому предшествовало повышение массы тела, что можно рассматривать как предрасполагающий фактор. Рекомендуется надлежащее клиническое наблюдение в соответствии с имеющимися указаниями по применению антипсихотических препаратов. Пациенты, получающие антипсихотические препараты, включая и кветиапин, должны наблюдаться по поводу развития признаков и симптомов гипергликемии (полидипсия, полиурия, полифагия и слабость), а больных диабетом, а также пациентов, имеющих риск развития сахарного диабета, необходимо регулярно обследовать по поводу ухудшения гликемического контроля.
Липиды
Повышение уровня триглицеридов, ЛПНП и общего холестерина, а также понижение уровня ЛПВП наблюдалось в клинических исследованиях с кветиапином (см. раздел Побочное действие). Изменения уровня липидов следует контролировать и корректировать, рассматривая их как клинически значимые.
Удлинение интервала QT
В клинических испытаниях, по ходу которых препарат использовался в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, применение кветиапина не было связано с постоянным удлинением интервала QT. Однако в пострегистрационных исследованиях удлинение интервала QT наблюдалось в терапевтических дозах (см. раздел Побочное действие) и при передозировке (см. раздел Передозировка). Так же, как и при назначении других антипсихотических препаратов, следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями, при сочетании кветиапина с препаратами которые увеличивают интервал QT (включая другие антипсихотические препараты), особенно у пожилых пациентов, пациентов с врожденным удлиненным QT синдромом, сердечной недостаточностью, сердечной гипертрофией, гипокалиемией, гипомагнезиемией и у пациентов у которых в семейном анамнезе наблюдалось удлинение интервала QT.
Кардиомиопатия и миокардит
В клинических исследованиях и при применении кветиапина в пострегистрационном периоде поступали сообщения о развитии кардиомиопатии и миокардита, однако, причинная связь с приемом кветиапина не была установлена. Следует проанализировать целесообразность лечения кветиапином у пациентов с кардиомиопатией и миокардитом.
Реакции внезапной отмены
Симптомы острой отмены, в том числе бессонница, тошнота, рвота, головная боль, диарея, головокружение и раздражительность были описаны после резкого прекращения приема высоких доз антипсихотических препаратов. Поэтому в случае необходимости прекращения приема препарата рекомендуется постепенное снижение дозы в течение одной-двух недель (см. раздел Побочное действие).
Пациенты пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией
Кветиапин не разрешен к применению у пациентов с психозом, связанным с деменцией.
Приблизительно 3-кратное повышение риска нежелательных явлений в мозговом кровообращении отмечено в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях в популяции с деменцией в случае применения некоторых атипичных антипсихотиков. Механизм такого повышения риска неизвестен. Повышенный риск нельзя исключить также и в случае применения других антипсихотиков или в других популяциях пациентов. В плацебо-контролируемых исследованиях с применением кветиапина в пересчете на 100 пациенто-лет частота цереброваскулярных нежелательных явлений в группе, получавшей кветиапин, не превосходила таковую в группе плацебо. Кветиапин следует с осторожностью применять у пациентов, имеющих факторы риска инсульта.
При метаанализе атипичных антипсихотических средств обнаружено, что пожилые пациенты с психозом, связанным с деменцией, имеют повышенный риск смерти по сравнению с группой плацебо.
Однако в двух 10-недельных плацебо-контролируемых исследованиях кветиапина в той же популяции пациентов (n=710; средний возраст 85 года, в пределах 56-99 лет) смертность в группе, получавшей кветиапин, составила 5,5% против 3,2% в группе плацебо. В этих исследованиях пациенты умирали от многих причин, которые можно было предвидеть в данной популяции. Эти данные не позволяют установить причинную связь между применением кветиапина и смертью у пожилых пациентов с деменцией.
Дисфагия
Дисфагия (см. раздел Побочное действие) и аспирация наблюдались во время лечения кветиапином. Кетилепт® следует применять с осторожностью у больных с риском развития аспирационной пневмонии.
Запор и кишечная непроходимость
Запор является фактором риска с точки зрения кишечной непроходимости. Поступали сообщения о запорах и кишечной непроходимости на фоне приема кветиапина (см. раздел Побочное действие). Сообщалось о смертельных исходах у пациентов, имевших повышенный риск кишечной непроходимости, в том числе у лиц, совместно получавших лекарственные средства, тормозящие перистальтику кишечника, которые не сообщили врачу о развитии у них запора. Пациенты с кишечной непроходимостью и нуждаются в тщательном мониторировании и экстренной медицинской помощи.
Венозная тромбоэмболия
Случаи венозной тромбоэмболии (ВТЭ) наблюдались при лечении антипсихотическими препаратами. В связи с тем, что пациенты, получавшие антипсихотические препараты, имели приобретенные факторы риска ВТЭ, следует выявить все возможные факторы риска ВТЭ перед началом и во время лечения препаратом Кетилепт® и предпринять профилактические меры.
Панкреатит
Панкреатит наблюдался как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговом периоде. Несмотря на то, что в пострегистрационном периоде не во всех случаях были выявлены факторы риска, у многих пациентов имелись факторы, на фоне которых может развиться панкреатит:
- повышение уровня триглицеридов (см. раздел Особые указания), желчные камни и потребление алкоголя.
Дополнительная информация
Имеются ограниченные данные о применении кветиапина в сочетании с дивалпроексом или литием при умеренных или тяжелых эпизодах мании. Однако комбинированная терапия хорошо переносилась (см. разделы Побочное действие и Фармакологическое действие). Эти данные выявили аддитивный эффект на 3-й неделе.
Препарат Кетилепт® содержит лактозы моногидрат
Так как Кетилепт® содержит лактозы моногидрат, то этот препарат не следует назначать пациентам с редкими наследственными нарушениями толерантности к галактозе, наследственным дефицитом лактозы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.
Доклинические исследования безопасности
В серии генотоксических исследований in vitro
и
in vivo
признаков генотоксичности не обнаружено. У лабораторных животных при уровнях экспозиции, достижимых в клинических условиях, были обнаружены следующие отклонения, которые еще не были подтверждены длительными клиническими испытаниями:
- У крыс наблюдалось отложение пигмента в щитовидной железе. У игрунковых обезьян обнаружена фолликулярно-клеточная гипертрофия щитовидной железы, снижение уровня Т3 плазмы, снижение уровня гемоглобина и количества эритроцитов и лейкоцитов. У собак зарегистрированы случаи помутнения хрусталика и катаракты.
Учитывая все эти данные, пользу от лечения кветиапином следует сопоставлять с риском безопасности для пациента.
Влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами
Вследствие влияния на центральную нервную систему Кетилепт® может снижать уровень бодрствования пациентов. Поэтому на первых этапах лечения, в течение индивидуально определяемого периода времени, следует рекомендовать пациентам воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с опасными механизмами. В дальнейшем степень ограничений следует устанавливать для каждого пациента индивидуально.
Кетилепт® (Ketilept®)
Сердечно-сосудистые заболевания
Кетилепт® следует с осторожностью применять у пациентов с диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями, сосудистыми заболеваниями головного мозга или другими состояниями, предрасполагающими к артериальной гипотензии.
Кетилепт® может вызвать ортостатическую гипотензию, особенно в начальном периоде уточнения дозы; это чаще происходит у пожилых, чем у молодых пациентов.
Не выявлено взаимосвязи между приемом кветиапина и увеличением интервала QTc. Однако, при назначении кветиапина одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QТс, необходимо соблюдать осторожность, особенно у лиц пожилого возраста.
Судорожные припадки
Не выявлено различий в частоте развития судорог у пациентов, принимающих Кетилепт® или плацебо. Однако, также как и при терапии другими антипсихотическими препаратами, рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с наличием судорожных приступов в анамнезе.
Поздняя дискинезия
Кетилепт®, как и другие антипсихотические средства, при длительном применении может вызывать позднюю дискинезию. В случае возникновения признаков и симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или отмене препарата.
Злокачественный нейролептический синдром
Злокачественный нейролептический синдром может быть связан с проводимым антипсихотическим лечением. Клинические проявления синдрома включают в себя гипертермию, измененный ментальный статус, мышечную ригидность, нестабильность вегетативной нервной системы, увеличение уровня КФК. В таких случаях Кетилепт® должен быть отменен и проведено соответствующее лечение.
Реакции внезапной отмены
Симптомы острой отмены (в т.ч. тошнота, рвота, бессонница) описаны в очень редких случаях после резкого прекращения приема антипсихотических препаратов в высоких дозах. Возможны рецидивы симптомов психоза и появление расстройств, связанных с непроизвольными движениями (акатизия, дистония, дискинезия). Поэтому в случае необходимости прекращения приема препарата рекомендуется постепенное снижение дозы.
Непереносимость лактозы
При составлении диеты для пациентов с непереносимостью лактозы следует учитывать, что таблетки, покрытые пленочной оболочкой 100 мг, 200 мг и 300 мг содержат лактозы соответственно 17.05 мг, 34.1 мг и 50.94 мг. Этот препарат не следует назначать пациентам с редкими наследственными нарушениями толерантности к галактозе, наследственным дефицитом лактазы lapp или синдромом нарушения всасывания глюкозы-галактозы. Принимая во внимание, что кветиапин, главным образом, влияет на ЦНС, препарат следует применять с осторожностью в комбинации с другими препаратами, обладающими угнетающим действием на ЦНС, или алкоголем.
В контролируемых клинических исследованиях кветиапина не отмечено случаев устойчивой тяжелой нейтропении или агранулоцитоза. В период наблюдения после регистрации препарата лейкопения и/или нейтропения проходили после прекращения введения кветиапина. К числу возможных факторов риска лейкопении и/или нейтропении относятся ранее существовавшее снижение числа белых кровяных телец и наличие лекарственной лейкопении и/или нейтропении в анамнезе.
Как и другие антипсихотические средства с альфа1-адреноблокирующей активностью, Кетилепт® может вызвать ортостатическую гипотензию с головокружением, тахикардией и (у некоторых пациентов) обмороками, особенно в начальном периоде подбора дозы.
В очень редких случаях во время приема кветиапина отмечены гипергликемия и ухудшение течения ранее существовавшего диабета.
Установлена связь приема кветиапина со снижением уровней гормона щитовидной железы (Т4 и свободный Т4), вызванным приемом его в малых дозах. Максимальное снижение наступало на протяжении первых двух или четырех недель приема кветиапина, но при длительном курсе лечения дальнейшее снижение не происходило. Менее значительное снижение Тз и реверсивного Тз наблюдалось только при приеме кветиапина в более высоких дозах. Уровни ТТГ и ТСГ (тироксин-связывающего глобулина) оставались неизменными. Почти во всех случаях прекращение приема кветиапина приводило к восстановлению уровней Т4 и свободного Т4 независимо от продолжительности курса лечения. Клинически выраженный гипотиреоз не обнаружен.
Использование в педиатрии
Эффективность и безопасность применения кветиапина у детей и подростков не установлена.
Влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами
Вследствие влияния на ЦНС Кетилепт® может вызывать сонливость. Поэтому на первых этапах лечения, в течение индивидуально определяемого периода времени, следует запретить пациенту управление механическими транспортными средствами или опасными механизмами. В дальнейшем степень ограничений устанавливается индивидуально.
