Периндоприл + Индапамид 2,5 мг + 8 мг 30 шт ➤ инструкция по применению

Инструкция по применению ИНДАПАМИД (INDAPAMIDE)

Салуретики (петлевые, тиазидные), сердечные гликозиды, глюко- и минералокортикоиды, тетракозактид, амфотерицин В (в/в), слабительные средства одновременном применении с индапамидом повышают риск развития гипокалиемии.

При одновременном приеме индапамида с сердечными гликозидами повышается вероятность развития дигиталисной интоксикации; с препаратами кальция — гиперкальциемии; с метформином – возможно усугубление молочнокислого ацидоза.

Индапамид повышает концентрацию ионов лития в плазме крови (снижение выведения с мочой), литий оказывает нефротоксическое действие.

При одновременном назначении индапамида и лекарственных средств, способных вызывать ари, в т.ч. антиаритмических средств IА класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид), антиаритмических средств III класса (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), антипсихотических средств — фенотиазинов (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридизин, трифлуоперазин), бензамидов (амисульпирид, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофенонов (дроперидол, галопреридол), других препаратов (бепридил, циазоприд, дифеманил, эритромицин для в/в введения, галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, винкамин в/в), риск развития такой аритимии повышается, особенно на фоне гипокалиемии, брадикардии, исходно увеличенного интервала QT. При необходимости назначения данных комбинаций следует контролировать содержание калия в плазме крови и интервал QT, корректируя режим дозирования.

НПВС, ГКС, тетракозактид, симпатомиметики снижают гипотензивный эффект индапамида, баклофен — усиливает.

Комбинация с калийсберегающими диуретиками может быть эффективна у некоторой категории больных, однако, при этом полностью не исключается возможность развития гипо- или гиперкалиемии, особенно у больных сахарным диабетом и почечной недостаточностью.

Ингибиторы АПФ одновременном применении с индапамидом увеличивают риск развития артериальной гипотензии и/или острой почечной недостаточности (особенно при имеющемся стенозе почечной артерии).

Увеличивается риск развития нарушений функции почек при одновременном применении йодсодержащих контрастных средств в высоких дозах (обезвоживание организма). Перед применением йодсодержащих контрастных веществ больным необходимо восстановить потерю жидкости.

Имипраминовые (трициклические) антидепрессанты и антипсихотические препараты усиливают гипотензивное действие индапамида и увеличивают риск развития ортостатической гипотензии.

Циклоспорин при одновременном применении с индапамидом повышает риск развития гиперкреатининемии.

Индапамид снижает эффект непрямых антикоагулянтов (производных кумарина или индандиона) вследствие повышения концентрации факторов свертывания в результате уменьшения ОЦК и повышения их продукции печенью (может потребоваться коррекция дозы).

Индапамид усиливает блокаду нервно-мышечной передачи, развивающуюся под действием недеполяризующих миорелаксантов.

Индапамид, 30 шт., 2.5 мг, таблетки, покрытые оболочкой

Нежелательное сочетание лекарственных средств

Препараты лития

При одновременном применении индапамида и препаратов лития может наблюдаться повышение концентрации лития в плазме крови вследствие снижения его экскреции, сопровождающееся появлением признаков передозировки. При необходимости диуретические препараты могут применяться в сочетании с препаратами лития, при этом следует тщательно подбирать дозу препаратов, регулярно контролируя содержание лития в плазме крови.

Сочетание препаратов, требующее особого внимания

Препараты способные вызывать ари:

— антиаритмические препараты IA класса (гидрохинидин (хинидин), дизопирамид), антиаритмические препараты III класса (амиодарон, дофетилид, ибутилид), соталол;

— некоторые нейролептики: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифторперазин), бензамиды (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол);

— другие: бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин (в/в), галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, астемизол, винкамин (в/в).

Увеличение риска желудочковых аритмий, особенно ари (фактор риска — гипокалиемия)

Следует определить содержание калия в плазме крови и при необходимости корректировать его до начала комбинированной терапии индапамидом и указанными выше препаратами. Необходим контроль клинического состояния пациента, контроль электролитов плазмы крови, показателей электрокардиограммы (ЭКГ).

У пациентов с гипокалиемией необходимо применять препараты, не вызывающие ари.

Нестероидные противовоспалительные препараты (при системном назначении), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 (циклооксигеназы- 2), высокие дозы салицилатов (≥3 г/сутки)

Возможно снижение антигипертензивного эффекта индапамида.

При значительной потере жидкости может развиться острая почечная недостаточность (вследствие снижения скорости клубочковой фильтрации). Пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и в начале лечения тщательно контролировать функцию почек.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)

Назначение ингибиторов АПФ пациентам со сниженной концентрацией ионов натрия в крови (особенно пациентам со стенозом почечной артерии) сопровождается риском внезапной артериальной гипотензии и/или острой почечной недостаточности.

Пациентам с артериальной гипертензией и возможно сниженным, вследствие приема диуретиков, содержанием ионов натрия в плазме крови необходимо: за 3 дня до начала лечения ингибитором АПФ прекратить прием диуретиков. В дальнейшем, при необходимости, прием диуретиков можно возобновить. Или начинать терапию ингибитором АПФ с низких доз, с последующим постепенным увеличением дозы в случае необходимости.

При хронической сердечной недостаточности лечение ингибиторами АПФ следует начинать с низких доз с возможным предварительным снижением доз диуретиков.

Во всех случаях в первую неделю приема ингибиторов АПФ у пациентов необходимо контролировать функцию почек (концентрацию креатинина в плазме крови).

Другие препараты, способные вызывать гипокалиемию: амфотерицин В (в/в), глюко- и минералокортикостероиды (при системном назначении), тетракозактид), слабительные средства, стимулирующие моторику кишечника

Увеличение риска развития гипокалиемии (аддитивный эффект).

Необходим регулярный контроль содержания калия в плазме крови; при необходимости — его коррекция. Особое внимание следует уделять пациентам, одновременно получающим сердечные гликозиды. Рекомендуется применять слабительные средства, не стимулирующие моторику кишечника.

Баклофен

Отмечается усиление анти гипертензивного эффекта.

Пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и в начале лечения тщательно контролировать функцию почек.

Сердечные гликозиды

Гипокалиемия усиливает токсическое действие сердечных гликозидов.

При одновременном применении индапамида, и сердечных гликозидов cледует контролировать содержание калия в плазме крови, показатели ЭКГ, и, при необходимости, корректировать терапию.

Сочетание препаратов, требующее внимания

Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен, эплеренон (производное спиронолактона))

Комбинированная терапия индапамидом и калийсберегающими диуретиками целесообразна у некоторых пациентов, однако при этом не исключается возможность развития гипокалиемии (особенно у пациентов с сахарным диабетом и пациентов с почечной недостаточностью) или гиперкалиемии.

Необходимо контролировать содержание калия в плазме крови, показатели ЭКГ и, при необходимости, корректировать терапию.

Метформин

Функциональная почечная недостаточность, которая может возникать на фоне диуретиков, особенно «петлевых», при одновременном назначении метформина повышает риск развитая молочнокислого ацидоза.

Нe следует применять метформин, если концентрация креатинина превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Йодсодержащие контрастные вещества

Обезвоживание организма на фоне приема диуретических препаратов увеличивает риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении высоких доз йодсодержащих контрастных веществ.

Перед применением йодсодержащих контрастных веществ пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости.

Трициклические антидепрессанты, антипсихотические средства (нейролептики)

Препараты этих классов усиливают антигипертензивное действие индапамида и увеличивают риск ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Соли кальция

При одновременном назначении возможно развитие гиперкальциемии вследствие снижения выведения ионов кальция почками.

Циклоспорин, такролимус

Возможно увеличение концентрации креатинина в плазме крови без изменения концентрации циркулирующего циклоспорина, даже при нормальном содержании жидкости и ионов натрия.

Кортикостероидные препараты, тетракозактид (при системном назначении)

Снижение антигипертензивного действия (задержка жидкости и ионов натрия в результате действия кортикостероидов).

Кому и в каких случаях назначают препарат Индапамид

Лекарственный препарат Индапамид помогает качественно справиться с этим недугом, врачи его часто назначают.

ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ИНДАПАМИД

Указанный препарат обладает мочегонными свойствами. Кроме этого он расширяет сосуды, снимает спазмы, улучшает кровообращение. Препарат защищает сердечную мышцу, а также исключает возможные осложнения на сердце у больных гипертонией.

Этот препарат назначают пациентам с повышенным содержанием глюкозы. Детальную информацию о назначении препарата и инструкция представлена на: zdravcity.ru/g_indapamid Приём препарата небольшими дозами, по назначению врача, снижает уровень давления на продолжительное время, не оказывая при этом влияние на повышенное образование мочи. Мочегонное действие проявляется при значительных дозах, а эффективность влияния на уровень давления не меняется.

Индапамид практически полностью выводится из организма с мочой, и только незначительная его часть всасывается в желудок и кишечник. Если препарат употребить перед едой, то скорость всасывания намного увеличивается.

Рассматриваемый лекарственный препарат имеет следующие свойства:

• Приводит в норму работу почек за счет улучшения кровообращения. Такой эффект достигается в результате снятия спазмов и расширения почечных сосудов;
• Устраняет отеки, так как способствует выведению жидкости из организма
• Увеличивает количество мочеиспусканий, тем самым способствуя улучшению состояния пациентов с гипертонией.

Некоторые пациенты, страдающие избыточным весом, принимают Индапамид в качестве средства для похудения. Этот эффект достигается за счет мочегонных свойств и имеет временный характер.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ ПРЕПАРАТА, ОСОБЕННОСТИ

Индапамид назначают при хроническом заболевании сердца, в результате которого появляются отёки, при гипертонии, в качестве средства, расширяющего сосуды, для снижения уровня кровяного давления.

Действие препарата сохраняется в течение суток. При регулярном потреблении в назначенной дозировке состояние пациентов улучшается через семь дней после начала лечения. Это лекарственное средство способно накапливаться в организме, поэтому если в течение тридцати дней со дня начала приёма не наступило улучшения, то увеличивать дозу или менять схему приёма без согласования с врачом, нельзя. Возможны различные нежелательные осложнения.

Поскольку приём препарата связан с выводом жидкости, то для поддержания равновесия рекомендуется пить больше воды во время лечения.

Индапамид рекомендуется принимать в утренние часы.

Начало лечения может вызывать слабость, заторможенность реакций, головокружение, поэтому необходимо воздержаться от управления транспортом и выполнения работы, требующей собранности, внимательности и быстрой реакции.

Принимать лекарственный препарат нужно только после назначения специалиста и по расписанной схеме, так как передозировка может привести к нежелательным негативным последствиям. Возможно снижение кровяного давления, затруднительное дыхание, сильное головокружение, а также проблемы в работе органов пищеварения.

Длительные курсы лечения этим лекарственным средством оказывают негативное влияние на потенцию у мужчин.

Для больных подагрой этот препарат также нежелателен, так как он повышает содержание мочевой кислоты.

Учитывая все характерные особенности препарата необходимо сделать вывод, что принимать его необходимо исключительно по назначению врача и строго следовать дозировке. Это исключит возможные риски и нежелательные последствия.

Индапамид нельзя употреблять в качестве средства для похудения, так как нарушится водное равновесие в организме, а также понизится артериальное давление.

Журнал «Артериальная гипертензия» 2(4) 2009

Артериальная гипертензия (АГ) — основной фактор риска сердечно-сосудистых осложнений и смертности во всем мире [1]. В рекомендациях Европейского общества по АГ и Европейского общества кардиологов концепция препарата первого выбора сначала уступила место концепции достижения целевого АД, в дальнейшем — защите органов-мишеней, и, наконец, окончательная цель — увеличение продолжительности жизни пациентов, то есть улучшение долгосрочного прогноза [2]. Для большинства пациентов должен осуществляться выбор из 5 основных классов антигипертензивных препаратов в зависимости от поражения органов-мишеней, ассоциированных клинических состояний [2]. Согласно алгоритму Британского общества по гипертензии, выбор препарата зависит от возраста и расовой принадлежности пациента. У пациентов белой расы до 55 лет лечение АГ начинают с ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Пациентам 55 лет и старше или лицам негроидной расы рекомендуется терапия блокаторами медленных кальциевых каналов (БКК) или диуретиками. Среди этих средств диуретики занимают почетное место, прежде всего потому, что они применяются при лечении АГ значительно дольше, чем другие антигипертензивные препараты, а именно — с конца 50-х годов. За эти годы отношение к диуретикам как к антигипертензивным препаратам существенно изменялось. Однако в настоящее время можно с уверенностью говорить о том, что диуретики являются одним из наиболее ценных классов антигипертензивных средств, на что указывают как международные, так и отечественные рекомендации по лечению АГ. Ценность этих препаратов и их положительное влияние на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность доказаны в многочисленных многоцентровых проспективных исследованиях [3].

Как классифицировать тиазидные и тиазидоподобные диуретики? Тиазидные и тиазидоподобные диуретики, учитывая особенности их почечных эффектов, условно можно разделить на два поколения. Первое поколение включает производные бензотиадиазина (гидро­хлоротиазид, бендрофлуметиазид, политиазид и др.) и хлорталидон, второе поколение — производные хлорбензамида (индапамид, ксипамид и др.) и квиназолинона (метолазон). Тиазидоподобные диуретики второго поколения отличаются от диуретиков первого поколения тем, что они оказывают значительное натрий- и диуретическое действие при любой степени почечной недостаточности. Следовательно, по своим фармакодинамическим характеристикам индапамид, ксипамид и метолазон больше напоминают петлевые, чем типичные тиазидные диуретики. Эффективным и метаболически нейтральным антигипертензивным средством из класса диуретиков, обладающим органопротективным действием, является индапамид. Индапамид — производное сульфонамида, содержащее индольное кольцо. По фармакологическим свойствам он близок к тиазидным диуретикам. Этот препарат имеет двойное действие. С одной стороны, он обеспечивает некоторое увеличение натрийуреза, как и другие препараты этой группы; при этом устраняется избыточное содержание натрия в сосудистой стенке. Однако в большей степени он действует как периферический вазодилататор, отличаясь при этом от всех остальных тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Этот первичный вазодилатирующий эффект связан с регуляцией входа кальция в гладкомышечные клетки сосудов, а также с усилением синтеза простагландина Е2, вырабатываемого почками, и простациклина, вырабатываемого эндотелиальными клетками сосудов [4].

Какие имеются данные доказательной медицины об эффективности индапамида? Органопротективное действие индапамида доказано. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании PATS (Post-stroke Antihypertensive Treatment Study, n = 5665, в анамнезе — инсульт или транзиторная ишемическая атака, средний возраст 60 лет, продолжительность наблюдения 3 года) снижение АД на 5/2 мм рт.ст. на фоне терапии индапамидом в дозе 2,5 мг/сут сопровождалось снижением риска повторного фатального и нефатального инсульта (ОР 0,71; p < 0,001) [5]. Результаты исследования PATS послужили основанием для установления в рекомендациях показания к применению тиазидных диуретиков для вторичной профилактики инсультов. По результатам исследования LIVE (Left Ventricular Hypertrophy: Indapamide versus Enalapril, n = 505, длительность лечения 12 мес.), у больных мягкой и умеренной АГ с верифицированной при эхокардиографии ГЛЖ при сопоставимом снижении АД установлено достоверно более выраженное регрессирование ГЛЖ на фоне лечения индапа­- мидом SR (1,5 мг/сут) по сравнению с эналаприлом (20 мг/сут) (–6,5 г/м2; p = 0,013; –4,3 г/м2 при приведении к исходным значениям; p = 0,049) [6]. Поскольку ГЛЖ является независимым фактором ­риска сердечно-сосудистых осложнений, доказанная способ­ность индапамида влиять на регрессирование ГЛЖ является важным преимуществом препарата. Другой независимый фактор риска сердечно-сосудистых осложнений — микроальбуминурия (МАУ), являющаяся ранним маркером нарушения функции почек [7]. МАУ предполагает наличие эндотелиальной дисфункции, инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, дислипидемии, гиперкоагуляции. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов и Европейского общества по гипертензии, наличие МАУ свидетельствует о поражении органов-мишеней [2]. В рандомизированном двойном слепом сравнительном исследовании NESTOR (Natrilix SR vs Enalapril Study in Type 2 Diabetic Hypertensives with L Microalbuminuria, n = 570, продолжительность лечения 12 мес.) впервые показана способность тиазидоподобного диуретика индапамида существенно (на 35 %) уменьшать МАУ, оцениваемую по соотношению «альбумин — креатинин» в ночной порции мочи у больных АГ с СД 2-го типа [8]. По антипротеинурическому эффекту индапамид не уступал представителю эталонного нефропротективного класса ИАПФ эналаприлу (ОР 1,08; 95% ДИ 0,89–1,31). Получено подтверждение выраженной антигипертензивной активности, метаболической нейтральности и нефропротективного действия индапамида, что делает возможным его применение в качестве одного из средств первого выбора для лечения пациентов с АГ и СД 2-го типа, а потенциально — как дополнительного к ИАПФ препарата при необходимости комбинированной терапии. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании X-cellent (n = 1758, n = 388, средний возраст 59 лет) сравнивались антигипертензивная эффективность и переносимость ин­дапамида SR, амлодипина и кандесартана у больных АГ, в том числе с изолированной систолической артериальной гипертензией (ИСАГ) [9]. Снижение систолического АД в общей группе и у больных с ИСАГ на фоне терапии исследуемыми препаратами сопоставимо. В общей группе терапия индапамидом SR по сравнению с амлодипином сопровождалась более выраженным снижением пульсового АД (на 9,3 и 7,3 мм рт.ст. соответственно, p < 0,1). У больных с ИСАГ (n = 388) в группе лечения индапамидом SR по сравнению с амлодипином и кандесартаном также наблюдалось более выраженное снижение пульсового АД (на 17,4; 13,3 и 13,7 мм рт.ст. соответственно, достоверность различий между индапамидом SR и амлодипином p < 0,1) вследствие меньшего влияния на уровень диастолического АД. На фоне терапии индапамидом SR у больных с ИСАГ не отмечено существенной динамики диастолического АД по сравнению с исходными значениями (повышение на 0,5 мм рт.ст., недостоверно) в отличие от терапии амлодипином и кандесартаном (снижение на 3,0 и 2,6 мм рт.ст. соответственно). Различия в динамике диастолического АД между индапамидом SR и амлодипином достоверны. По данным суточного мониторирования АД (СМАД), в группе больных с ИСАГ индапамид SR по сравнению с амлодипином более эффективен в отношении снижения систолического АД (на 9,8 и 2,9 мм рт.ст. соответственно) [9]. Индапамид, безусловно, является эффективным антигипертензивным средством, так как он соответствует самым жестким критериям эффективности антигипертензивных препаратов и не уступает по эффективности эналаприлу в дозе 20 мг и амлодипину в дозе 5 мг. Кроме того, он сохраняет высокую эффективность при длительном применении. Препарат не влияет на липидный спектр и углеводный обмен. Его можно считать наиболее безопасным диуретиком для лечения больных с АГ [10]. По данным многих авторов, только у 1 % больных, принимающих индапамид, развивается гипокалиемия, а среднее снижение уровня калия составляет всего 0,3 ммоль [11]. Особого внимания заслуживает влияние индапамида 1,5 мг с замедленным высвобождением на гипертрофию миокарда левого желудочка, доказанное в исследовании LIVE [12].

Применение индапамида у лиц пожилого и старческого возраста В литературе имеется большое число работ, касающихся применения индапамида у пожилых больных [13, 14]. В рекомендациях ESH/ESC 2007 г. отмечается, что данные по влиянию антигипертензивной терапии на риск развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов старше 80 лет отсутствуют [2]. Целью недавно досрочно завершившегося исследования Hypertension in the Very Elderly Trial (HYVET) стало изучение влияния антигипертензивной терапии на риск развития инсульта у больных АГ старше 80 лет [15]. В исследование включались лица 80 лет и старше (при наличии подтверждающих национальных документов) с постоянной АГ с уровнем систолического АД более 160 мм рт.ст. После рандомизации больные получали либо индапамид замедленного высвобождения 1,5 мг, либо сходного вида плацебо. В исследовании HYVET было показано, что на фоне приема индапамида замедленного высвобождения 1,5 мг с присоединением периндоприла 2–4 мг и без него наблюдалось 30%-ное снижение риска развития фатального и нефатального инсульта (95% ДИ (–1)–51; р = 0,06); 21%-ное снижение риска смерти от всех причин (95% ДИ (–4)–35; р = 0,02); 23%-ное снижение риска смерти от сердечно-сосудистых причин (95% ДИ (–1)–40; р = 0,06) и 64%-ное снижение риска развития сердечной недостаточности (95% ДИ 42–78; р < 0,001). Таким образом, снижение повышенного АД у лиц старше 80 лет приводит к значительному снижению общей смертности, частоты фатального инсульта и сердечной недостаточности, улучшению прогноза больных. Результаты исследования HYVET подтверждают необходимость снижения повышенного АД у больных старше 80 лет с помощью индапамида замедленного высвобождения в монотерапии или в комбинации с периндоприлом. Эти данные должны учитываться в новых методических рекомендациях по лечению АГ.

Возможно ли лечение артериальной гипертензии тиазидными и тиазидоподобными диуретиками у подростков? Некоторые авторы считают, что для лечения АГ у подростков могут быть использованы 3 основных класса диуретических препаратов: тиазидные и тиазидоподобные диуретики, петлевые диуретики и калийсберегающие диуретики [16, 17]. Тем не менее только тиазидные и тиазидоподобные диуретики считаются эффективными при эссенциальной гипертензии у подростков. В отношении подростков и лиц молодого возраста до последнего времени доминировала точка зрения о том, что их следует относить к группе низкого риска ССЗ. Однако появившиеся в последние годы результаты целого ряда исследований заставляют взглянуть на эту проблему по-новому и обратить внимание на необходимость учета факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, и особенно АГ, уже в молодом и подростковом возрасте. Так, в исследовании Центра Investigations Preventives et Cliniques (IPC), которое продолжалось с 1978 по 1996 год, было показано, что в возрасте 18–55 лет самая низкая смертность от сердечно-сосудистых причин наблюдается у пациентов с нормальным АД [18]. Причем по степени влияния на конечные точки АГ в группе молодых пациентов оказалась более существенным фактором риска, чем повышение уровня общего холестерина. Это исследование положило начало провозглашению новых целей в предупреждении развития ССЗ начиная с подросткового возраста. Стало очевидным, что АГ у подростков следует начинать лечить как можно раньше — не только для улучшения качества жизни пациентов, снижения АД и купирования имеющейся симптоматики, но и для профилактики отдаленных сердечно-сосудистых заболеваний. Исходя из этих позиций применение диуретиков, доказавших свое положительное влияние на частоту ССЗ и смертность от них, у подростков находит свое дополнительное обоснование. В связи с этим применение индапамида у подростков и лиц молодого возраста с АГ представляет особый интерес; что же касается оценки его эффективности при АГ в подростковом и молодом возрасте, то этот вопрос находится в стадии изучения. При проведении исследования эффективности индапамида у 18 подростков и лиц молодого возраста (16–21 год) с изолированной систолической гипертензией, которая у детей, подростков и лиц молодого возраста, по итогам Ziac Pediatric Hypertension Study, встречается особенно часто [19], было обнаружено, что по результатам суточного мониторирования максимальная эффективность индапамида после 12 недель лечения этим препаратом наблюдается в отношении снижения САД за сутки, день, ночь, а также индекса времени нагрузки САД (ИВСАД).

Возможно ли применение индапамида в комбинированной терапии у больных с сахарным диабетом 2-го типа? Поиск методов, повышающих эффективность лечения больных СД, имеет огромное значение. Важнейшими факторами, оказывающими влияние на риск сердечно-сосудистых осложнений у больных СД 2-го типа, являются уровень АД, состояние углеводного обмена и липидного спектра плазмы крови. Для изучения влияния интенсивных режимов гипотензивной и сахароснижающей терапии на риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных СД 2-го типа было предпринято крупномасштабное рандомизированное клиническое исследование Action in Diabetes and VAscular disease — preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation (ADVANCE). С целью снижения уровня АД в группе интенсивной гипотензивной терапии применялся препарат, представляющий собой комбинацию периндоприла и индапамида. В группе активной сахароснижающей терапии с целью достижения целевого уровня НbA1c (< 6,5 %) применялось добавление к стандартной сахароснижающей терапии препарата гликлазид с замедленным высвобождением. В исследование были включены 11 140 больных с СД 2-го типа и высоким риском ССО: макро- и микрососудистые заболевания в анамнезе были у 40 % пациентов, у 25 % больных выявлялась микроальбуминурия [20, 21]. В ходе длительного (в среднем 4,3 года) наблюдения относительный риск развития главных макрососудистых и микрососудистых сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка) достоверно снизился на 9 % (861 событие, или 15,5 %, в группе активного лечения против 938 событий, или 16,8 %, в группе плацебо; отношение рисков 0,91; 95% ДИ 0,83–1,00; р = 0,04). Лечение комбинацией периндоприла и индапамида у больных СД 2-го типа привело к достоверному снижению риска смерти от сердечно-сосудистых причин на 18 % (211 случаев, или 3,8 %, в группе активного лечения и 257 случаев, или 4,6 %, в группе плацебо; р = 0,03) и риска смерти от всех причин на 14 % (408 случаев, или 7,3 %, в группе активного лечения, 471 случай, или 8,5 %, в группе плацебо; р = 0,03). В группе активного лечения был достоверно ниже риск развития коронарных осложнений — на 14 % (р = 0,02) и почечных осложнений — на 21 % (р <� 0,0001), в основном за счет снижения риска развития микроальбуминурии на 21 % (р < 0,0001). Эффект терапии не зависел от исходного уровня АД и используемой до включения в исследование терапии. Следует отметить, что участники исследования получали всю современную профилактическую терапию без достоверных различий между основной группой и группой плацебо: на завершающем этапе около 61 % больных получали антиагреганты, около 52 % — липидомодифицирующие препараты, около 91 % — пероральные гипогликемические препараты, около 33 % — инсулин. Часть исследования ADVANCE по оценке саха­роснижающей терапии была представлена в июне 2008 г. [20, 21]. В группе интенсивной сахароснижающей терапии произошло достоверное 10%-ное снижение риска развития комбинированной первичной конечной точки (см. выше) по сравнению с группой стандартной терапии (р = 0,013). При интенсивном контроле за НbA1c также наблюдалось значительное снижение относительного риска микрососудистых осложнений (14 %, р = 0,014), главным образом за счет снижения риска развития почечных осложнений (21 %, р = 0,006) — одного из наиболее грозных и тяжелых последствий СД, которое является причиной смерти у каждого пятого больного диабетом. Также отмечено 30%-ное снижение макроальбуминурии­ (p <� 0,001) — известного маркера повышенного сер­деч­но-сосудистого риска. Лечение гликлазидом в большой дозе хорошо переносилось: гипогликемия наблюдалась только у 2,7 % больных, что в 3 раза меньше по сравнению с исследованием UKPDS. У больных, получающих интенсивную сахароснижающую терапию, не наблюдалось увеличения веса по сравнению с исходным. Таким образом, назначение фиксированной комбинации периндоприла с индапамидом больным СД 2-го типа хорошо переносилось и значительно снижало риск развития основных сердечно-сосудистых событий, включая смерть. В соответствии с полученными результатами проведение подобной терапии у 79 больных СД в течение 5 лет предупредит одну смерть от всех причин. Расчеты показали, что если применить данную комбинацию хотя бы у половины мировой популяции больных СД 2-го типа, то удастся предупредить более 1 млн смертельных исходов в течение 5 ближайших лет. Более интенсивный контроль за НbA1c (около 6,5 %) также транслировался в снижение риска основных микро- и макрососудистых осложнений СД 2-го типа. Это является убедительным аргументом для повсеместного внедрения такого лечения больных СД 2-го типа в рутинную клиническую практику. Возможно ли экстраполировать результаты исследований, проведенных с ретардированной формой индапамида, на индапамид в дозе 2,5 мг? В качестве доказательства этого положения можно привести данные клинического испытания, проведенного на базе двух крупных медицинских учреждений: ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (г. Москва) и Ярославской государственной медицинской академии (г. Ярославль), утвержденного директором ФГУ ГНИЦ ПМ Росздрава Р.Г. Огановым от 11.11.2005 г. [22]. Проводилось сравнение клинической эффективности оригинального препарата индапамида — Арифон® и Арифон® ретард (Les Laboratories Servier, France), давно известного в Украине, в котором замедленное высвобождение индапамида из действующей субстанции позволяет поддерживать относительно стабильную концентрацию препарата в крови, что обеспечивает равномерный терапевтический эффект в течение суток.Однако широкое применение препарата Арифон® и его ретардированной формы в нашей стране сдерживает высокая стоимость препаратов. Сейчас на украинском фармацевтическом рынке есть препарат — генерик Арифона® Индап® (PRO.MED.CS Praha a.s., Czech Republic). Проведенные в 2001 году в России исследования по биоэквивалентности продемонстрировали его полное соответствие оригинальному препарату. Кроме того, была проведена оценка клинической эквивалентности монотерапии препаратом Индап® (индапамид, PRO.MED.CS Praha a.s., Czech Republic) по сравнению с Арифоном® и Арифоном® ретард (индапамид, Les Laboratories Servier, France) у больных мягкой и умеренной АГ. Результаты данного исследования, в котором лечение изучаемыми препаратами продолжалось около шести недель, показали, что назначение в повседневной клинической практике препарата Индап®, для которого наряду с хорошими данными по биоэквивалентности имеются также объективные доказательства терапевтической эквивалентности оригинальному препарату, можно считать вполне оправданным, если врач выбирает для лечения АГ тиазидоподобный диуретик индапамид [22].

Какие имеются доказательства клинической эффективности препарата Индап®? Известно, что при терапии Индапом® у пациентов пожилого возраста у 46 % больных с АГ мягкой и умеренной степени целевой уровень офисного АД достигнут через 4 нед., у 86 % — через 12 нед. Анализ показателей суточного мониторирования АД выявил достоверное снижение систолического АД за сутки (исходное — 138,26 ± 1,67 мм рт.ст., после лечения — 127,79 ± 2,16 мм рт.ст.) в дневные и ночные часы, диастолического АД в ночное время (исходное — 68,9 ± 1,79 мм рт.ст., после лечения — 63,74 ± 1,83 мм рт.ст.) [23]. На фоне лечения Индапом® не отмечено достоверного изменения вариабельности как систолического, так и диастолического АД. Зафиксировано достоверное снижение показателей нагрузки давлением: ИВСАД за сутки, день и ночь — на 37,7; 33,9 и 45,9 % соответственно; ИВДАД — на 52,71 % и ИПДАД — на 49,5 % в ночные часы. Было отмечено уменьшение левых отделов сердца, индекса массы миокарда на 7 %, увеличение фракции выброса левого желудочка. В конце 12-недельного курса лечения зарегистрировано достоверное снижение уровня суточной микроальбуминурии. Отмечалось позитивное влияние Индапа® на вегетативный гомеостаз больных (LF/HF исходно — 5,20 ± 0,75, после лечения — 2,70 ± 0,68). Биохимические показатели углеводного, липидного и пуринового обмена в процессе лечения Индапом® достоверно не изменились. Выявлено незначительное снижение уровня калия в крови (4,61 ± 0,12 и 4,17 ± 0,12 соответственно), однако эти изменения оставались в пределах нормы. По результатам опросника MOS SF-36, уровень качества жизни пациентов до лечения Индапом® составлял 45,9 ± 3,0, после лечения — 47,9 ± 3,2 балла. При анализе по отдельным шкалам прослеживали отчетливую позитивную динамику ролевого физического и эмоционального функционирования (увеличение оценки на 7 и 6 % соответственно), общего здоровья и жизнелюбия — на 7 % по каждой из них. На фоне проведенной терапии Индапом® выявлено повышение ряда показателей, отражающих улучшение состояния когнитивно-мнестических функций. Наиболее благоприятную динамику наблюдали со стороны шкалы отсроченного воспроизведения (увеличение оценки на 22 %) [23]. Таким образом, наличие в украинских аптеках эффективной, безопасной и в то же время доступной по цене формы тиазидоподобного диуретика индапамида расширяет наши возможности в лечении АГ, в том числе при наличии сопутствующих состояний и осложнений.

РОЛЬ КАЛЬЦИЯ, ВИТАМИНА D И ТИАЗИДНЫХ ДИУРЕТИКОВ В ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ОСТЕОПОРОЗА

The paper shows the most adequate approaches to prevent and treat osteoporosis, gives data on the efficacy and significant adverse effects of currently available drugs used in the disease.

Е.Л. Насонов Кафедра ревматологии ММА им. И.М. Сеченова (ректор – акад. РАМН М.А. Пальцев)

Ye.L. Nasonov, Department of Rheumatology, I.M. Sechenov Moscow Medical Academy (Rector is M.A. Paltsev, Academician of the Russian Academy of Medical Sciences)

О

стеопороз – системное заболевание скелета, характеризующееся снижением костной массы и нарушением микроархитектоники костной ткани, приводящими к увеличению хрупкости кости и риска переломов [1]. Высокая распространенность остеопороза и связанных с ним переломов костей скелета в популяции делает эту проблему одной из наиболее важных для современной медицины [2, 3]. В настоящее время для профилактики и лечения остеопороза проходят испытания разнообразные лекарственные средства. Их условно можно подразделить на две основные группы: препараты, подавляющие резорбцию кости: гормональная заместительная терапия, кальцитонин (миакальцик), бисфосфонаты (фосамакс), иприфлавон (остеохин), оссеин-гидроксиапатит (остеогенон); препараты, усиливающие образование костной ткани: производные фтора, анаболические стероиды и др. [4]. Наиболее адекватным подходом к предотвращению раннего развития и быстрого прогрессирования остеопороза (как и многих других хронических заболеваний) является его профилактика, важным компонентом которой является обеспечение достаточного поступления в организм кальция и витамина D. Важное направление антирезорбтивной терапии связано с применением активных метаболитов витамина D – кальцитриола и альфакальцидола (альфа D3-Тева)

Препараты кальция и витамин D

Кальций является наиболее распространенным веществом для профилактики, а возможно, и лечения остеопороза. Он необходим для минерализации костей, способствует увеличению пиковой массы костной ткани, обладает определенным антирезорбтивным потенциалом, способствуя увеличению уровня ионизированного кальция в крови и подавляя секрецию паратиреоидного гормона (ПТГ) [5]. Результаты нескольких контролируемых исследований свидетельствуют о том, что регулярный длительный прием препаратов кальция в достаточной дозе не только тормозит костную резорбцию, но и снижает риск переломов костей [6, 7]. Важное значение имеет выбор препарата кальция, поскольку лекарственные формы существенно различаются по содержанию элементарного кальция, биодоступности и влиянию на костный обмен [8]. Например, наиболее высокое содержание кальция в карбонате кальция (400 мг на 1 г соли), несколько меньшее в цитрате кальция (211 мг), в то время как в глюконате кальция содержится всего 90 мг элементарного кальция [9]. Однако всасывание карбоната кальция уменьшается при снижении желудочной секреции у пожилых больных и на фоне лечения блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов. Напротив, всасывание цитрата кальция менее зависит от состояния желудочной секреции, а его биодоступность выше, чем карбоната кальция. Кроме того, цитрат кальция в отличие от карбоната кальция подавляет секрецию ПТГ, а следовательно, обладает более высоким антирезорбтивным потенциалом. Витамин D и его активные метаболиты играют очень важную роль в регуляции кальциевого гомеостаза [9]. У лиц пожилого возраста и у больных, леченных глюкокортикоидами (ГК), наблюдается снижение кишечной абсорбции кальция. Недостаточность витамина D является одной из основных причин вторичного гиперпаратиреоза, увеличения костного обмена и потери костной ткани у лиц пожилого возраста. Лечение витамином D (10 – 17,5 мкг/сут) женщин в позднем периоде менопаузы приводит к достоверному уменьшению потери костной массы в шейке бедра [7, 10]. Имеются данные о благоприятном эффекте приема витамина D в отношении переломов костей скелета. По данным 18-месячного исследования, в которое было включено 3270 здоровых женщин пожилого возраста (средний возраст 84 года), частота переломов шейки бедра на 43% и невертебральных переломов на 32% ниже у женщин, принимавших кальций (1,2 г/сут) и витамин D3 (20 мкг), чем в контрольной группе, получавшей плацебо [11]. Недавно опубликованы результаты 36-месячного наблюдения той же группы больных. В основной группе по сравнению с контрольной вероятность переломов шейки бедра снизилась на 29% (р<0,01) и невертебральных переломов – на 24% (р<0,01) [12]. Ежегодное внутримышечное введение витамина D (150 000-300 000 МЕ) приводит к снижению частоты переломов верхних конечностей у лиц пожилого возраста [13]. Существуют некоторые общие рекомендации, касающиеся применения препаратов кальция и витамина D для профилактики остеопороза. Для улучшения абсорбции прием препаратов кальция не следует сочетать с приемом пищевых продуктов (за исключением карбоната кальция) и слабительных препаратов, которые подавляют абсорбцию кальция. До недавнего времени считалось, что кальций лучше принимать малыми порциями в течение всего дня в разовой дозе не более 600 мг. Однако недавно появились сообщения о том, что вечерний прием кальция предпочтительней, так как позволяет подавить циркадное усиление костной рeзорбции в ночное время [14]. На фоне приема кальция необходимо принимать больше жидкости. Следует иметь в виду определенный риск развития мочекаменной болезни, особенно при приеме высокой дозы препарата (более 2000 мг/сут). Поэтому у лиц с семейным анамнезом нефролитиаза лечение препаратами кальция должно проводиться с особой осторожностью. В этом случае лучше использование цитрата кальция, прием которого снижает риск образования камней в почках. При развитии запоров следует увеличить потребление жидкости, растительных продуктов с большим содержанием клетчатки или заменить препарат кальция. Уменьшение выведения кальция из организма является универсальным подходом к профилактике ГК-индуцированного остеопороза [15]. Это достигается посредством как усиления абсорбции кальция в кишечнике, так и уменьшения его экскреции с мочой. Для достижения этой цели показано ограничение потребления натрия хлорида, поскольку это способствует увеличению кишечной абсорбции кальция, а также сочетанное назначение препаратов кальция и витамина D, которые усиливают кишечную абсорбцию кальция и снижают секрецию ПТГ [15]. Таким образом, прием кальция (1000-1500 мг/сут) в сочетании с витамином D (400-800 МЕ/сут) следует рекомендовать всем женщинам после менопаузы, но особенно показан он лицам пожилого возраста с низкой абсорбцией кальция в желудочно-кишечном тракте и сниженной экскрецией кальция с мочой (<2,5 ммоль/сут) [7, 8]. Сходные рекомендации можно дать и в отношении использования кальция и витамина D для профилактики ГК-индуцированного остеопороза. Больным с высокой экскрецией кальция с мочой (> 7,5 ммоль/л) назначают препараты кальция (500-1000 мг/сут) в сочетании с гипотиазидом (25 мг 2 раза в день), который обладает способностью ингибировать экскрецию кальция с мочой. Больным с гипокальциурией следует назначать препараты кальция в большой дозе (до 2000 мг/сут) в сочетании с витамином D (50000 МЕ 1-3 раза в неделю). Прием кальция (по крайней мере в дозе 500 мг/сут) является обязательным компонентом профилактики и лечения остеопороза с использованием таких препаратов, как эстрогены, кальцитонин, бисфосфонаты, фториды и др. Необходимо также иметь в виду, что прием кальция после прекращения терапии антиостеопоретическими препаратами позволяет затормозить реактивное усиление костной резорбции (феномен “рикошета”). Весьма удачным препаратом кальция является кальция-сандоз форте, который выпускается в виде “шипучих” таблеток. Одна таблетка этого препарата содержит кальция лактат/глюконат (2,94 г), кальция карбонат (300 мг), что соответствует 500 мг ионизированного кальция.

Тиазидные диуретики

Определенной антиостеопоретической активностью обладают и тиазидные диуретики, широко применяемые лицами пожилого возраста для лечения артериальной гипертонии (АГ) и сердечной недостаточности. По данным ретроспективных эпидемиологических исследований у больных с АГ длительный прием тиазидов ассоциируется с более высокой минеральной плотностью кости (МПК) в различных участках скелета [16] и снижением частоты (на 30 – 50%) переломов шейки бедра [17 – 19]. Механизмы, определяющие благоприятный эффект тиазидов на костную массу, до конца не ясны. Их действие связывают в первую очередь с увеличением почечной канальцевой реабсорбции кальция, что в свою очередь может приводить к увеличению уровня сывороточного кальция, снижению концентрации ПТГ и 1,25-(OH)2D. Другой потенциальный механизм действия тиазидов связан с подавлением карбоангидразы – фермента, принимающего участиe в остеокластопосредованной костной резорбции.

Таблица. Типы остеопороза

Активные метаболиты витамина D

Несмотря на положительные результаты применения кальция для профилактики остеопороза и его осложнений, монотерапия его препаратами все же недостаточно эффективно уменьшает потерю костной массы. Об этом, в частности, свидетельствуют результаты многочисленных контролируемых испытаний различных антиостеопоретических препаратов, при проведении которых пациентам контрольной группы в качестве плацебо, как правило, назначали препараты кальция. Одно из перспективных направлений в профилактике и лечении остеопороза связано с использованием активных метаболитов витамина D. В настоящее время в клинической практике используются 2 синтетических активных аналога витамина D–кальцитриол и альфакальцидол (a-D3-Тева). Кальцитриол идентичен наиболее активному метаболиту витамина D 1,25-дигидроксихолекальциферолу [1,25-(ОН)2D3], который образуется в почках и является конечным продуктом метаболизма витамина D. Альфакальцидол (1a-гидроксихолекалциферол) – биохимический предшественник кальцитриола, который в организме человека быстро трансформируется в печени и костях в 1,25-(ОН)2D3 [9, 20]. Метаболиты витамина D обладают широким спектром биологических эффектов, выходящих за рамки регуляции метаболизма костной ткани [20]. Механизмы их действия весьма многообразны и связаны с воздействием как на обмен кальция и секрецию ПТГ [9], так и на функциональную активность остеокластов и остеобластов, а также на мышечную ткань, центральную нервную систему и систему иммунитета [20]. Ниже суммированы эффекты активных метаболитов витамина D in vitro и in vivo, определяющие целесообразность их использования для профилактики и лечения остеопороза [20]:

• Подавление костной резорбции
• Усиление абсорбции кальция в желудочно-кишечном тракте
• Подавление пролиферации паратиреоидных клеток
• Улучшение качества кости
• Подавление перфорации трабекулярных пластинок
• Усиление рапарации костей
• Усиление синтеза костного матрикса
• Усиление синтеза факторов роста

Другие эффекты

• Увеличение мышечной силы
• Увеличение подвижности суставов
• Улучшение нервно-мышечной проводимости
• Подавление синтеза цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-12, g-интерферон)

По данным многоцентровых контролируемых исследований, лечение кальцитриолом (0,62-0,8 мкг/сут) женщин с постменопаузальным остеопорозом в течение 2 лет ассоциируется с увеличением МПК поясничного отдела позвоночника [21, 22] по сравнению с контролем.

Факторы, контролирующие баланс кальция.

РТН – паратиреоидный гормон СТ – кальцитонин 1,25(ОН)2Д3 – витамин Д GH – гормон роста Единицы указаны в мг/сут

Установлено также, что кальцитриол оказывает зависимое от дозы действие на массу кости [23]. Особенно важные результаты получены в процессе проспективного многоцентрового контролируемого исследования [24], в которое вошли 622 женщины (возраст 50 – 79 лет) с переломами позвоночника в анамнезе. В группе, леченной кальцитриолом (0,25 мкг 2 раза в сутки), к концу третьего года терапии отмечено достоверное снижение частоты новых переломов позвоночника (на 70%), начиная со второго года лечения, по сравнению с группой больных, получавших только препарат кальция (1 г/сут). При этом особенно существенное снижение частоты переломов позвоночника отмечено у больных с нарушенным всасыванием кальция. Обнаружено позитивное действие кальцитриола (0,5 – 1,0 мкг/сут) в сочетании с кальцием на частоту переломов позвоночника у женщин в постменопаузе [25] и снижение интенсивности болей в позвоночнике. Последнее связывают со способностью кальцитриола индуцировать синтез кальцитонина, который в свою очередь обладает анальгетической активностью. Метаанализ результатов нескольких наиболее обширных клинических исследований свидетельствует о том, что кальцитриол позволяет снизить частоту переломов костей позвоночника на 54% в течение трех лет [26]. Особенно перспективным представляется использование активных метаболитов витамина D при ГК-остеопорозе, поскольку кальцитриол подавляет индуцированное ГК снижение абсорбции кальция в кишечнике. В недавнем рандомизированном исследовании, включавшем 103 больных, было показано, что максимальная потеря костной массы (4,3% в год) имела место у больных, получавших только 1000 мг элементарного кальция, в то время как больные, начавшие принимать кальцитриол (0,6 мкг/сут) в сочетании с кальцием в течение первых 4 нед ГК-терапии, теряли только 0,2% костной массы в год (поясничный отдел позвоночника), а леченные только кальцитриолом – 1,3% [27]. Лечение кальцитриолом (0,5 мкг/сут) больных с трансплантированной печенью ассоциируется с увеличением МПК в головке бедренной кости и поясничном отделе позвоночника [28]. Предварительный анализ полученных результатов свидетельствует о том, что альфакальцидол может иметь определенные преимущества перед кальцитриолом, в первую очередь в плане снижения частоты побочных проявлений (гиперкальциемия и гиперкальциурия). Предполагается, что кальцитриол, связываясь напрямую с рецепторами для витамина D в кишечнике, более сильно увеличивает абсорбцию кальция в кишечнике, чем подавляет синтез ПТГ. Напротив, альфакальцидол не оказывает непосредственного воздействия на абсорбцию кальция в кишечнике, поскольку в начале должен подвергнуться трансформации в 1,25-(ОН)2D в печени. Поэтому альфакальцидол оказывает более физиологическое действие, примерно в одинаковой степени усиливая абсорбцию кальция и ингибируя синтез ПТГ [29]. Установлено, что лечение альфакальцидолом ассоциируется с увеличением МПК позвоночника у женщин в постменопаузе, снижением частоты переломов позвоночника [30], предотвращением прогрессирования остеопороза; препарат снижает частоту переломов в период постменопаузы у женщин, страдающих ревматоидным артритом (РА) [31], и у больных с пересаженным сердцем [32]. При сравнении кальцитриола (0,5 мгк/сут) и альфакальцидола (1 мкг/сут) установлено, что оба препарата примерно в равной степени тормозят потерю костной массы в кортикальных и трабекулярных костях, улучшают общее состояние больных и снижают интенсивность боли в костях скелета. Использование активных метаболитов витамина D при РА имеет и другой важный аспект, связанный с иммуномодулирующим эффектом препаратов [20, 32]. Кальцитриол потенцирует иммуносупрессивный эффект циклоспорина А [33], который широко используется в клинической практике, как в трансплантологии, так и в лечении различных хронических воспалительных заболеваний человека [34]. Наиболее значимыми побочными проявлениями являются гиперкальциемия и гиперкальциурия, развитие которых связывают с индивидуальной передозировкой препаратов [26]. Длительная гиперкальциемия и гиперкальциурия могут приводить к нефролитиазу и нефрокальцинозу с последующим развитием почечной недостаточности. Особенно часто эти осложнения возникают на фоне избыточного приема препаратов кальция или при сочетанном приеме тиазидных диуретиков. Это диктует необходимость очень тщательного титрования дозы препарата у каждого больного [26, 35]. Однако при соблюдении всех необходимых рекомендаций частота прерывания лечения довольно низкая. По данным M. Tilyard и соавт. [24], в течение 3 лет лечения частота отмен у больных, леченных кальцитриолом, составила только 8,6%, а у больных контрольной группы (получавших в качестве плацебо препараты кальция) – 6,5%. Примечательно, что наиболее частыми причинами прерывания лечения были не гиперкальциемия и гиперкальциурия, а желудочно-кишечные и неврологические симптомы. Рекомендуемая доза кальцитриола составляет 0,5 мкг/сут (2 раза по 0,25 мкг). При ограничении приема кальция с пищей до 600 мг/сут дозу можно увеличить до 0,6 – 1 мкг/сут. Альфакальцидол (a-D3-Тева) эффективен в дозе 0,75–1 мкг/сут. На фоне лечения препаратами необходимо контролировать уровень сывороточного кальция через каждые 4 нед, 3 и 6 мес после начала терапии, а затем через каждые 6 мес. Если уровень кальция превышает 2,7 ммоль/л (10,5 мг%), прием препаратов следует приостановить до его нормализации. Затем лечение можно возобновить в дозе 0,25 мкг/сут с постепенным (в течение 1 мес) повышением до первоначальной. Таким образом, применение препаратов кальция и витамина D является важным направлением профилактики, а активных метаболитов витамина D (в первую очередь альфакальцидола) – весьма перспективным подходом к лечению остеопороза и связанных с ним переломов костей скелета.

Литература:

1. Consensus Development Conference: Diagnosis, prophylaxis, and treatment of osteoporosis. Am. J. Med. 1993;94:646-50. 2. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. Report of a WHO Study Group, WHO Tech. Report. Series, 1994;843 (130 pages). 3. Riggs BL., Melton LJ. III. Involutional osteoporosis. N. Engl. J. Med., 1986;314:1676-86. 4. Kanis JA. Osteoporosis. Blackwell Science, 1994. 5. Nilas L. Calcium intake and osteoporosis. In. Osteoporosis: Nutritional aspects. Ed. Simopouls AP., Galli C. 1993;73:1-26. 6. Chevalley T., Rizzoli R., Nydegger V., et al. Effects of calcium supplements on femoral bone mineral density and vertebral fracture rate in vitamin D-repleted eldery patients. Osteoporosis Int. 1994;4:245-52. 7. Dawson-Hughes B. Calcium, vitamin D and vitamin D metabolites. Osteoporosis 1996. Ed. S.E. Papapoulos et al. Elsevier. Amsterdam, Lausanne, New York. 1996;299-303. 8. Heaney Rp. Calcium in the prevention and treatment of osteoporosis J. Int. Med., 1992;231:169-80. 9. Рожинская Л.Я., Родионова С.С., Марова Е.Н. Роль активных метаболитов витамина D в патогенезе и лечении метаболических остеопатий. Москва, 1997. 10. Ooms ME., Roos JC., Bezemer D., et al. Prevention of bone loss by vitamin D supplementation in eldery women: a randomized double-blind trial. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1995;80:1052-8. 11. Chapuy MC., Arlot ME., Duboef F., et al. Vitamin D3 and calcium prevent hip fractures in eldery women. N. Engl. J. Med. 1992;327:1637-42. 12. Chapuy MC., Arlot ME., Delmas P., Meunier PJ. Effect of calcium and cholecalciferol treatment for three years on hip fractures in eldery women. Br. J. Med., 1994;308:1081-2. 13. Heikinheimo RJ., Inkovaara JA., Harju EJ., et al. Annual injection of vitamin D and fractures of aged bones. Calcif issue int. 1992;51:105-10. 14. Blumsohn A, Herrington K, Hannon RA, et al. The effect of calcium supplementation on the circadian rhythm of bone resorption. J Clin Endocrinol. 1994;79:730-5. 15. Dequeker J, Westhovens R. Low dose corticosteroid associated osteoporosis in rheumatoid arthritis and its prophylaxis and treatment: bone of contention. J. Rheumatol. 1995;22:1013-9. 16. Cauley JA, Cummings SR, Seeley DG, et al. Effects of thiazide diuretic therapy on bone density, fractures, and falls. Ann. Intern. Med. 1993;118:666-73. 17. LaCroix ZZ, Weinpahl J, White LR, et al. Thiazide diuretic agents and incidence of hip fracture. New Engl. J. Med, 1990;322:286. 18. Rey WA. Thiazide diuretics and osteoporosis: time for clinical trial. Ann. Int. Med, 1991;115:64. 19. Wasnich RD, Davis JW, He Y-F, Petrovich H, Ross PD. A randomized, double-masked, placebo-controlled trial of chlorthalidone and bone loss in elderly women. Osteoporosis Int. 1995;5:247-51. 20. Dambacher MA, Schacht E. Osteoporosis and active vitamin D metabolites. EULAR Publishers, Basle, Switzerland, 1996. 21. Aloia JF, Vaswani A, Jeh JK, et al. Calcium supplementation with and without hormone replacement therapy to prevent postmenopausal bone loss. Ann. Intern. Med. 1994;120:97-103. 22. Gallagher JC, Goldgar D. Treatment of postmenopausal osteoporosis with high doses of synthetic calcitriol. Ann. Intern. Med, 1990;113:649-55. 23. Ott SM, Chesnut CH. Tolerance to dose of calcitriol is associated with improved bone density in women with postmenopausal osteoporosis. J. Bone Miner. Res., 1990;5(suppl. 2): S 186. 24. Tilard MW, Spears GF, Thompson J, Dovey S. Treatment of postmenopausal osteoporosis with calcitriol or calcium. N. Engl. J. Med. 1992;32:357-62. 25. Cannigia A, Nuti R, Lore F, et al. Long-term treatment with calcitriol in postmenopausal osteoporosis. Metabolism 1990;39 (suppl. 1):43-9. 26. Dechant K, Goa KL, Calcitriol. A review of its use in the treatment of postmenopausal osteoporosis and its potential in corticosteroid-induced osteoporosis. Drug & Aging 1994;5:300-17. 27. Sambrook P, Birmingham J, Kelly P, et al. Prevention of corticosteroid osteoporosis: a comparison of calcium, calcitriol and calcitonin. N. Engl. J. Med. 1993;328:1747-52. 28. Neuhaus R, Lohmann R, Platz KR, et al. Treatment of osteoporosis after liver transplantation. Transplant. Proc. 1995;27:1226-7. 29. Baylink DJ, Akesson K, Pettis JL. Rationale for active vitamin D analogue therapy in osteoporosis. Osteoporosis Int. 1996;6 (suppl. 1):313. 30. Orimo H, Shiraki M, Hayshi Y, et al. Effects of 1a-Hydroxy vitamin D3 on lumbar bone mineral density and vertebral fractures in patients with postmenopausal osteoporosis. Calcif. Tissue Int. 1994;54:370-6. 31. Dequeker J, Linthoudt H, Vanschoubroeck I, et al. Prevention of postmenopausal bone loss by 1alpha vitamin D3. Akt. Rheumatol. 1994;19(suppl.):19-22. 32. Dequeqer J, Declerk K, Mbuyi-Muamba JM. Role of alfa-calcidol in autoimmune diseases and organ transplantation on bone quality and immunomodulation. Osteoporosis Int. 1996;6(suppl. 1):314. 33. Gupta S, Fass D, Shimizu M, Vayuegula B. Potential of immunosuppressive effects of cyclosporin by 1 alpha, 25-dihydroxyvitamin D3. Cellular immunology 1989;121:290-7. 34. Насонов Е.Л., Штурман В.З., Насонова В.А. Циклоспорин А в лечении ревматических заболеваний. Клин. мед. 1994. 35. Рожинская Л.Я., Марова Е.И., Мищенко Б.П., и соавт. Опыт лечения остеопенического синдрома 1a-гидроксихолекальциферолом (a D3-Тева). Клин. фармакол. терапия 1996;5:75-8.

Клиническая эффективность индапамида у больных гипертонической болезнью

Г

ипертоническая болезнь (ГБ) является одной из ведущих причин инвалидизации и смертности. Длительное повышение артериального давления (АД) приводит к поражению органов–мишеней и развитию сердечно–сосудистых осложнений (сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, мозгового инсульта и почечной недостаточности) [2, 3, 8].

Препараты для лечения и профилактики осложнений ГБ должны обладать высокой терапевтической эффективностью, длительным антигипертензивным эффектом в течение суток, отсутствием метаболических побочных действий [3, 4, 8].

Перечисленным требованиям в полной мере соответствует препарат, относящийся ко второму поколению тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, индапамид

. Механизм его антигипертензивного действия связан с торможением реабсорбции натрия в дистальных извитых канальцах и развитием периферической вазодилатации [6]. В отличие от гидрохлортиазида, индапамид не влияет на липидный и углеводный обмен [7, 9]. Одним из достоинств препарата является способность уменьшать массу гипертрофированного миокарда левого желудочка [5].

Индапамид обладает высокой биодоступностью (90–95%), длительным периодом полувыведения (15–25 ч), что позволяет обеспечить стойкий антигипертензивный эффект в течение суток [4].

Целью проведенного в нашей клинике исследования являлась оценка эффективности и безопасности индапамида в условиях суточного мониторирования АД (СМАД), исследования центральной гемодинамики под контролем ряда параметров биохимического спектра крови.

В исследовании были включены 30 больных (12 мужчин и 18 женщин) с ГБ I и II стадии (по классификации ВОЗ). Средний возраст группы составил 47,1±11,5 лет, продолжительность заболевания – 8,0±7,05 лет. У 10 пациентов имелась мягкая и у 20 – умеренная артериальная гипертензия (АГ). Из исследования исключались пациенты с симптоматической АГ, нестабильной стенокардией, перенесенным инфарктом миокарда либо острым нарушением мозгового кровообращения в последние 6 месяцев, заболеваниями печени и почек в анамнезе, непереносимостью сульфаниламидов. Продолжительность наблюдения составила 8 недель.

После вводного периода, в течение которого пациенты не получали антигипертензивной терапии, назначался индапамид (Hemofarm, Югославия) в суточной дозе 2,5 мг, однократно утром. В случае неэффективности монотерапии в течение 1 месяца, добавлялся эналаприл (Hemofarm, Югославия) в суточной дозе 5–20 мг. Исходно, а также через 8 недель лечения у всех больных оценивались антигипертензивная эффективность с применением СМАД, влияние на параметры центральной гемодинамики, уровень электролитов и липидов крови.

СМАД проводили с использованием портативного регистратора АВРМ–04 фирмы Meditech (Венгрия), осуществляющего регистрацию АД и ЧСС в фазу декомпрессии осциллометрическим методом. Измерения начинали в 9–10 ч утра. Интервалы между измерениями АД и ЧСС составляли 15 минут в дневное время и 30 минут ночью. По данным СМАД анализировали усредненные показатели систолического АД (САД), диастолического АД (ДАД), ЧСС в периоды бодрствования, сна и за сутки в целом, стандартное отклонение для оценки вариабельности АД и ЧСС; степень ночного снижения АД (СНС – процент снижения АД в ночные часы); процент измерений АД, превышающих верхнюю границу нормы в общем числе регистраций; индекс вариабельности. За норму признаны уровни АД ниже 140/90 мм рт. ст. днем и ниже 120/70 мм рт. ст. ночью. Центральная гемодинамика изучалась на аппарате Acuson (США).

Результаты и обсуждение

Перед началом лечения пациенты предъявляли жалобы на головную боль (63%), головокружение (37%), боли в области сердца разнообразного характера (27%), снижение работоспособности (50%). У 23% пациентов жалобы отсутствовали. По данным СМАД (табл. 1) отмечалось повышение средних дневных, средних ночных и среднесуточных значений САД и ДАД. Доля измерений, превышавших норму, а также индекс вариабельности превосходили допустимые нормативные значения, что свидетельствовало об увеличении гипертонической нагрузки. Степень ночного снижения (СНС) для САД составила 10,0±6,0%, для ДАД – 13,0±7,5%, что соответствует группе «dipper». Исходно достоверно были увеличены такие показатели центральной гемодинамики (табл. 2) как среднее АД за сутки и общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС).

После 8 недель терапии в состоянии больных отмечена явная положительная динамика. Улучшилось общее самочувствие пациентов, уменьшились или исчезли головокружение (у 82%), головные боли (у 58%), кардиалгии (у 100%), повысилась работоспособность (у 80%). У всех больных наблюдалась хорошая переносимость лечения, побочных явлений не было.

При оценке полученных данных хорошим результатом лечения считалась нормализация ДАД (снижение до 90 мм рт. ст. и ниже), удовлетворительным – снижение ДАД на 10 мм рт. ст. и более (но не до нормальных значений), неудовлетворительным – снижение ДАД менее чем на 10 мм рт. ст. или повышение АД. У 16 пациентов, получавших монотерапию индапамидом, антигипертензивный результат расценивался как хороший, у 2 пациентов – как удовлетворительный. Таким образом, у 60% больных был достигнут эффект в процессе лечения индапамидом, что соответствует имеющимся данным литературы об эффективности монотерапии [8].

Отмечено достоверное снижение САД за сутки, день, ночь на 14,5, 14,9 и 18 мм рт. ст., соответственно. Среднесуточное, дневное и ночное ДАД снизилось соответственно на 8,8, 8,9 и 14,3 мм рт. ст. Выявлено достоверное уменьшение индекса вариабельности АД. Особо следует отметить снижение абсолютного значения ДАД и индекса вариабельности ДАД, поскольку изменения именно этих показателей коррелируют с поражением органов–мишеней [10]. На фоне лечения отмечено недостоверное увеличение СНС, не превысившее 20%. Изложенное выше свидетельствует о том, что однократный прием индапамида в дозе 2,5 мг достаточен для поддержания нормального давления в течение суток без влияния на физиологический циркадианный ритм АД.

При анализе центральной гемодинамики на фоне монотерапии индапамидом выявлено достоверное снижение среднего АД за сутки (р<0,01), общего периферического сопротивления (р<0,05), что во многом объясняет преимущественное влияние индапамида на ДАД (табл. 2). Динамика ударного и сердечно индексов была статистически незначимой.

Двенадцать больных получали комбинированную терапию (индапамид 2,5 мг/сут + эналаприл 5–20 мг/сут). При этом отмечено достоверное снижение САД и ДАД за сутки, день и ночь (табл. 1), индекса вариабельности АД. Незначительно увеличивалась СНС в пределах группы «dipper», то есть также не наблюдалось изменения суточного ритма АД. По данным эхокардиографии отмечено достоверное уменьшение среднего АД за сутки на 7,2% (р<0,01), ОПСС на 13,3% (р<0.05), прочие показатели изменялись недостоверно (табл. 2). У 8 больных, получавших комбинированную терапию индапамидом и эналаприлом, антигипертензивный результат расценивался как хороший, у 2 пациентов – как удовлетворительный, у 2 пациентов – как неудовлетворительный, в связи с чем потребовалось добавление верапамила в дозе 120 мг в сутки. Через 8 недель терапии индапамидом отмечено недостоверное снижение уровня натрия (со 142,4±2,9 до 140,4±2,3 ммоль/л) и калия (с 4,4±0,4 до 3,96±0,3 ммоль/л) в сыворотке крови. Ни у одного больного содержание электролитов (и, что особенно важно, калия) не опустилось ниже нормальных значений. Не выявлено также по сравнению с исходным уровнем достоверных изменений содержания холестерина и триглицеридов.

Выводы

1. Индапамид является высоко эффективным антигипертензивным препаратом для лечения больных мягкой и умеренной формами АГ.

2. Учитывая влияние индапамида на ОПСС, препарат может назначаться преимущественно при диастолической АГ.

3. Метаболическая инертность индапамида, в отличие от тиазидов, позволяет рекомендовать его больным гипертонической болезнью в сочетании с нарушениями обмена веществ.

4. Добавление эналаприла к индапамиду (при недостаточной эффективности монотерапии) позволяет достичь целевого уровня АД.

Индапамид —

Индапамид (торговое название)

(Hemofarm)
Литература:
1. Булкина О.С., Добровольский А.Б., Бритарева В.В., Маренич А.В., Карпов Ю.А. Росс. кардиол. журн. 1999; 1: 39–42.

2. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. М.; 1997.

3. Маколкин В.И., Подзолков В.И. Гипертоническая болезнь. – М.; 2000.

4. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Часть вторая. Диуретики. М.; 2000.

5. Campbell D.B., Brackman F. J. Clin. Pharmacol. 1991; 31: 751–757.

6. Campbell D.B., Moore R. Am. J. Hypertens. 1981; 57: 7–17.

7. FuJii S., Kaku K., Andou S., Nakayama H. et al. Clin. Ther. 1993; 15: 6.

8. Hanson L., Hedner T. Hypertension Manual. 3–rd ed., 2000.

9. Weidmann P., M. De Courten, P.Ferrari, Lorenz Bohlen. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1993; 22 (Suppl. 6): 98–105.

10. White W.B., Dey H.M., Schulman P. Am. Heart J. 1989; 118: 782–795.