В настоящее время под недержанием мочи понимают непроизвольное выделение мочи из мочеиспускательного канала без позывов к мочеиспусканию. Энурез — это стойкое непроизвольное мочеиспускание, отмечающееся у индивида в разное время суток (ночное, дневное, сочетанное) в силу различных этиологических причин.
В свою очередь, первичный ночной энурез представляет собой недержание мочи в ночное время, которому не предшествовал хотя бы 6-месячный период контроля над опорожнением мочевого пузыря у ребенка, возраст которого составляет 5 лет и более [1]. Первичный ночной энурез необходимо во всех случаях дифференцировать от вторичного, а также от других расстройств мочеиспускания, поскольку объем и выбор диагностических и лечебных мероприятий при этом оказываются различными [1-3].
Трудно поверить, но к концу XX в. во всем мире недержанием мочи страдало более полумиллиарда человек, причем именно первичный ночной энурез встречался у них чаще всего [4]. В детской популяции он также преобладает среди других нарушений мочеиспускания. Так называемая возрастозависимость этого патологического состояния находит отражение в его распространенности среди различных возрастных групп. Среди детей 5-летнего возраста энурезом страдают около 10%, 10-летнего — 5%, а к 14 годам он отмечается у 2%. Тем не менее ночной энурез со значительной частотой встречается и у совершеннолетних индивидов. Так, среди лиц, достигших 18 лет, его распространенность составляет 1%, а среди индивидов старше 18-летнего возраста им страдают около 0,5% [4, 5]. Известно, что ночной энурез более характерен для мальчиков, у них он встречается в 1,5-2 раза чаще, чем у девочек.
При установлении диагноза первичного ночного энуреза следует прежде всего отличать первичную (персистирующую) форму от вторичной (приобретенной). Вторичный ночной энурез появляется после периода стабильного контроля за мочеиспусканием (не менее 6 мес.).
В сравнительно недалеком прошлом некоторая путаница, имевшая место в терминологических, диагностических и лечебных подходах к проблеме энуреза, препятствовала осуществлению адекватных диагностически-терапевтических мероприятий при различных видах этого нарушения мочеиспускания в детском возрасте. В настоящее время редко рассматривают такие формы ночного энуреза, как, например, функциональная и органическая, невротическая или неврозоподобная. Перечисленные выше термины являются устаревшими и представляют преимущественно исторический интерес.
Опыт применения препарата минирин (десмопрессин) в России
В 2002 г. в Российской Федерации был получен опыт применения препарата минирин — таблетированной формы десмопрессина. В ходе проведения многоцентровой апробации указанного лекарственного средства, в которой были задействованы ведущие научно-исследовательские и лечебно-профилактические учреждения Москвы, к исследованиям были привлечены представители различных педиатрических специальностей: педиатры, детские неврологи, урологи, нефрологи и эндокринологи [15].
Всего минирин (в таблетках по 0,2 мг) был назначен 65 детям 5-14-летнего возраста (мальчиков — 47, девочек — 18) с установленным диагнозом первичного ночного энуреза. Из них 16 детей находились на стационарном лечении в специализированных отделениях, а 49 пациентов получали препарат в амбулаторных условиях. Протокол клинической апробации, используемый в учреждениях, участвующих в клинической апробации препарата, включал целую группу требований к проводимому исследованию и наблюдаемым пациентам:
— возраст детей старше 5 лет;
— установленный диагноз первичного ночного энуреза;
— отсутствие воспалительных заболеваний со стороны мочеполовой системы (МПС);
— отсутствие врожденной и/или психогенной (патологической) полидипсии;
— отсутствие сердечно-сосудистой недостаточности и других состояний, требующих назначения мочегонных препаратов;
— отсутствие умственной отсталости;
— отсутствие приема (любых) антиконвульсантов;
— отсутствие приема лекарственных препаратов, обладающих мочегонным действием;
— отсутствие приема антибактериальных средств;
— отсутствие приема (иных) гормональных препаратов;
— отсутствие приема препаратов, обладающих выраженным седативным действием;
— отсутствие физиотерапевтических процедур в период лечения препаратом минирин;
— отсутствие острых респираторных заболеваний (ОРЗ) и обострений соматических заболеваний.
Спектр сопутствующей патологии у наблюдаемых детей с первичным ночным энурезом был чрезвычайно широк: среди психоневрологических нарушений отмечались тикозные расстройства, синдром дефицита внимания и гиперактивности, минимальная мозговая дисфункция, посттравматический церебрастенический синдром, различные цефалгические синдромы и др., а среди соматических патологических состояний встречались болезни со стороны сердечно-сосудистой системы (синусовая аритмия, пролапс митрального клапана), МПС (неполное удвоение почек, дисметаболическая нефропатия), ЛОР-органов (хронический тонзиллит, аденоидные вегетации и т.д.), аллергические болезни (атопический дерматит, бронхиальная астма), заболевания желудочно-кишечного тракта (хронический гастроэзофагит, гастроэзофагеальный рефлюкс, дискинезия желчевыводящих путей, хронический холецистит, хронические запоры и т.д.) и пр.
Минирин (десмопрессин) назначали детям в начальной дозе 0,2 мг (1 таблетка) однократно (в вечернее время). При отсутствии положительного эффекта дозу увеличивали на 0,1 мг (1/2 таблетки) 1 раз в 5-6 дней. Максимальная допустимая доза минирина составляла 0,4 мг (2 таблетки). Продолжительность лечения в наших наблюдениях составила 6 нед. Из общих рекомендаций практиковалось ограничение приема любой жидкости после 19 ч.
До начала терапии десмопрессином всех детей обследовали в следующем объеме:
— общий анализ мочи;
— общий анализ крови;
— биохимическое исследование крови (креатинин, мочевина, билирубин, АЛТ, АСТ, глюкоза, Na, K, Ca и т.д.);
— проба Зимницкого;
— ультразвуковое исследование (УЗИ) почек и мочевого пузыря;
— определение объема и ритма мочеиспускания;
— электроэнцефалографическое исследование.
Аналогичные исследования (исключая УЗИ почек и мочевого пузыря) проводились по завершении курса лечения препаратом минирин.
При пропуске приема препарата 5 раз и более (за 6-недельный период) предусматривалось исключение пациентов из группы наблюдения.
Для оценки клинической эффективности минирина использовались 4 рубрики:
— отсутствие эффекта;
— частичный эффект (т.е. уменьшение частоты эпизодов ночного энуреза на 25-30%);
— существенное улучшение (уменьшение частоты эпизодов ночного энуреза более чем на 50%);
— полная ремиссия (100%-ный эффект — полная ликвидация эпизодов ночного энуреза на фоне приема препарата).
Клинический эффект оценивали на фоне максимально достигнутой дозы препарата, подобранной индивидуально (но не более 0,4 мг десмопрессина в сутки). При этом сопоставляли частоту эпизодов ночного энуреза у пациентов с таковой до начала лечения (со слов родителей).
После исключения из группы наблюдения 5 пациентов (по причине низкого комплайенса — 3 ребенка, наличия умственной отсталости — 1 пациент, выявления эпилепсии с парциальными приступами — 1 ребенок) проанализированы результаты лечения 60 детей с первичным ночным энурезом. Большинство пациентов продолжали принимать различные препараты (помимо десмопрессина): биотредин, элькар, танакан, пикамилон, глицин, фламин, дюфалак, кларитин, а также поливитаминные препараты. Лишь 21 (35%) ребенок за 6-недельный период наблюдения не получал никаких лекарственных средств, кроме минирина.
Только в 3 (5%) случаях было зафиксировано отсутствие эффекта. Частичное улучшение имело место у 6 (10%) пациентов, а существенное — у 20 (33,3%) детей. Полной ремиссии удалось добиться у 31 (51,7%) ребенка. Клиническая эффективность минирина в таблетированной форме не уступала и даже несколько превышала таковую назальной формы десмопрессина в каплях (адиуретин-СД): в целом эффективность продемонстрирована у 95% пациентов.
Детские урологи особенно подчеркивают, что 100%-ная эффективность лечения препаратом достигалась у детей с нормальным ритмом мочеиспускания и повышенным ночным диурезом (в 1,5-2 раза по сравнению с дневным). Было обнаружено, что увеличение эффективной емкости мочевого пузыря отмечено примерно через 1 мес. после начала приема препарата, а еще через 2 нед. наступало полное прекращение энуреза.
Отсутствие же клинического эффекта у 5% детей с первичным ночным энурезом, по-видимому, является подтверждением гипотезы о том, что существует несколько подтипов данного патологического состояния, один из которых характеризуется отсутствием какой-либо реакции на лечение десмопрессином.
Что касается побочных реакций на терапию, при проведении клинической апробации препарата минирин в 1 случае отмечено обострение атопического дерматита, а у 1 ребенка отмечены периодические боли в животе (было установлено наличие у ребенка хронического гастродуоденита, дискинезии желчевыводящих путей). У 2 детей на фоне приема минирина отмечена умеренная сонливость. Случаев головной боли, тошноты, рвоты, кишечных расстройств, а также судорог не зафиксировано. Таким образом, переносимость препарата у 58 (96,7%) пациентов была расценена как хорошая, а у 2 (3,3%) детей — удовлетворительная.
Результаты многоцентрового исследования позволили сделать вывод, что минирин (десмопрессин) в таблетированной форме может использоваться при лечении первичного ночного энуреза у пациентов старше 5 лет (в дозе 0,2-0,4 мг в сутки), причем как в виде монотерапии, так и в составе комплексного лечения. Минимальный рекомендуемый курс для лечения десмопрессином указанного вида патологии мочеиспускания составляет 6 нед., но при необходимости может быть продлен до 3 (и даже 6) мес.
Минирин в педиатрической практике
М
инирин (десмопрессин, 1–дезамино–8–0–аргинин–вазопрессин) является синтетическим аналогом натурального антидиуретического гормона задней доли гипофиза аргинин–вазопрессина, который регулирует реабсорбцию воды, воздействуя непосредственно на почки. По структуре Минирин имеет два принципиальных отличия от вазопрессина: отсутствие аминогруппы в положении 1 и замена D–аргинина в положении 8. Эти модификации повышают устойчивость молекулы Минирина к ферментативному расщеплению, усиливают антидиуретическую активность и устраняют вазопрессорный эффект (не действует на гладкую мускулатуру). Таким образом,
Минирин обладает более мощным пролонгированным антидиуретическим эффектом
.
После приема таблетированного Минирина он начинает обнаруживаться в плазме крови через 15–30 минут. Максимальная концентрация достигается не позднее, чем через 2 часа после приема препарата (Baylis Р.Н., 1975; George C.P. et al., 1975). После перорального приема десмопрессина всасывание его происходит преимущественно в 12–перстной кишке и проксимальном отделе тонкого кишечника. При быстром прохождении препарата через эти отделы кишечника его всасывание может быть менее эффективным (при приеме Минирина вместе с пищей).
Клиническими исследованиями показана эффективность таблетированного Минирина у больных с центральным несахарным диабетом (Cunnah D., et al., 1986; Westgren U. et al., 1986).
Минирин выпускается в таблетках по 0,1 и 0,2 мг, по 30 штук в упаковке. Согласно рекомендациям производителя, доза Минирина подбирается индивидуально. Для больных с центральным несахарным диабетом рекомендуемая доза составляет 0,1–0,2 мг 2–3 раза в день. Эффективность действия Минирина повышается за счет правильного времени приема препарата – за 30 минут до еды или через 2 часа после приема пищи (Lam K.S. et al., 1996). Перевод больных с интраназальной терапии Адиуретином на пероральный прием Минирина рекомендуется проводить в вечернее время. Соотношение дозового эквивалента для интраназальной и пероральной формы десмопрессина варьирует у разных больных и в среднем составляет 1:8 (Janknegt R.A. et al., 1997). Помимо несахарного диабета, Минирин применяется при лечении энуреза у детей.
В детском отделении Эндокринологического научного центра (ЭНЦ) РАМН в январе–мае 2002 г. было проведено открытое постмаркетинговое исследование по разработке схемы применения таблетированной формы десмопрессина (Минирина) для лечения несахарного диабета центрального генеза у детей и подростков.
Группу обследованных составили 15 пациентов (8 мальчиков, 7 девочек). Хронологический возраст составлял в среднем 13,1±4,0 лет (5,0–21,0), большинство больных было от 9 до 17 лет, двое больных были в возрасте 20–21 года. Костный возраст составлял в среднем 10,4±3,9 лет (4,0–18,0). Клинический статус пациентов на момент первичного обследования представлен в таблице 1. Распределение больных по возрасту и полу представлено в таблице 2.
Этиология центрального несахарного диабета включала краниофарингиому у 14 пациентов (93%) и хорионкарциному пинеальной и хиазмально–селлярной области у одной девочки (7%). Все больные подверглись оперативному вмешательству по поводу указанных опухолей мозга в Институте нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко, (Москва). Девочка с хорионкарциномой пинеальной и хиазмально–селлярной области имела комбинированную терапию: оперативное лечение и лучевую терапию. Длительность центрального несахарного диабета составляла в среднем по группе 4,94±1,12 лет (1,0–16,0), средний срок лечения несахарного диабета Адиуретином–SD составлял 4,68±1,15 лет (1,0–16,0).
Гормональный статус обследованных пациентов представлен на рисунке 1. У 12 больных (80%) отмечался пангипопитуитаризм, у 3 больных (20%) – гипопитуитаризм. Пангипопитуитаризм характеризовался выпадением СТГ/ТТГ/АКТГ/АДГ (антидиуретического гормона) и ЛГ, ФСГ у четырех пациентов с пубертатным костным возрастом. Двое пациентов имели гипопитуитаризм с дефицитом СТГ/ТТГ/АДГ и сохранной функцией кортикотрофов. Одна пациентка с пубертатным костным возрастом имела дефицит СТГ/ТТГ/АДГ/АКТГ и спонтанный пубертат.
Рис. 1. Гормональный статус в изучаемой группе детей с центральным несахарным диабетом
Помимо представленных выше исследований, оценка адекватности заместительной гормональной терапии проводилась по данным стандартного клинического осмотра эндокринологом детского отделения ЭНЦ РАМН.
На момент первичного обследования все больные были компенсированы соответствующими гормонами. Несахарный диабет у пациентов был относительно компенсирован Адиуретином, доза которого составляла от 1 до 3 капель в день (1 капля Адиуретина содержит 5 мкг препарата). В анализах мочи по Зимницкому отмечались значительные колебания суточного диуреза и удельного веса мочи в течение суток.
Согласно рекомендациям производителя Минирин (0,1 мг /0,2 мг) в таблетках назначался за 30–40 минут до еды или через 2 часа после еды. Адекватная доза Минирина подбиралась в основном в течение первых 3–4 дней лечения.
Суточная доза Минирина в изучаемой группе – в среднем 0,35±0,2 мг, колебания составили от 0,06 до 0,8 мг (рис. 2). У большинства больных (11 человек, 73%) суточная доза Минирина составляла 0,1–0,4 мг. Трое больных, страдающих сопутствующим диэнцефальным ожирением, получали 0,5–0,8 мг Минирина в сутки. Одна пациентка получала 0,06 мг Минирина в сутки. Отсутствовала корреляция между возрастом пациентов и суточной дозой Минирина. Так, пациент 5–ти лет получал 0,2 мг Минирина в сутки, а больная 16–ти лет–0,06 мг Минирина в сутки.
Рис. 2. Суточная доза Минирина у детей и подростков с центральным несахарным диабетом
Кратность приема Минирина составляла 2–3 раза в сутки (утро – день – вечер), причем распределение пациентов, получающих препарат в двухкратном (53%) режиме и трехкратном (47%) режиме было практически равномерным (рис. 3). У 4 пациентов (27%) кратность приема десмопрессина в сутки была увеличена с 2–кратного применения интраназального Адиуретина до 3–кратного приема таблетированного Минирина.
Рис. 3. Кратность приема Минирина у детей с центральным несахарным диабетом
Анализ соотношения дозового эквивалента интраназального Адиуретина и таблетированного Минирина в изучаемой когорте пациентов показал, что у 7 пациентов (47%) 1 капля Адиуретина соответствовала 0,1–0,15 мг Минирина, у 8 пациентов (53%) 1 капля Адиуретина–SD соответствовала 0,2–0,25 мг Минирина (рис. 4). Средняя суточная доза Адиуретина составляла 9,8±2,7 мкг, средняя доза Минирина – 350,7±195,3 мг.
Рис. 4. Соответствие дозы Минирина и Адиуретинау детей и подростков с центральным несахарным диабетом
Результаты лечения Минирином
На фоне лечения Минирином в таблетках в изучаемой группе детей и подростков с центральным несахарным диабетом выявлен выраженный положительный эффект препарата
– как клинический, так и по данным лабораторных исследований. Так, в процессе терапии Минирином жажда и полиурия у больных отсутствовали. Все пациенты отмечали значительное удобство приема таблетированного Минирина по сравнению с интраназальным Адиуретином, что несколько повышало их психологический тонус и качество жизни. По мнению детей и их родителей, при присоединении интеркуррентых катаральных заболеваний преимущество таблетированного Минирина было неоспоримым (в процессе исследования трое пациентов перенесли острое респираторное заболевание).
На фоне лечения Минирином в таблетках в изучаемой группе детей и подростков с центральным несахарным диабетом выявлен – как клинический, так и по данным лабораторных исследований. Так, в процессе терапии Минирином жажда и полиурия у больных отсутствовали. Все пациенты отмечали значительное удобство приема таблетированного Минирина по сравнению с интраназальным Адиуретином, что несколько повышало их психологический тонус и качество жизни. По мнению детей и их родителей, при присоединении интеркуррентых катаральных заболеваний преимущество таблетированного Минирина было неоспоримым (в процессе исследования трое пациентов перенесли острое респираторное заболевание).
Диурез на фоне лечения Адиуретином колебался от 1,2 до 3 литров в сутки, на фоне лечения Минирином – от 1,1 до 2,1 литров в сутки. В анализах мочи по Зимницкому при лечении Минирином реже встречался низкий удельный вес в отдельных порциях.
В качестве иллюстрации положительного эффекта Минирина в лечении больных с центральным несахарным диабетом приводим два клинических наблюдения.
Первая пациентка,13 лет (табл. 3), на фоне лечения Адиуретином 1/2 капли х 3 раза в день имела суточный диурез 1330 мл, с колебаниями удельного веса мочи 1003–1021. При переводе на 0,3 мг Минирина (0,1 мг х 3 раза в день) суточный диурез составил 1160 мл, удельный вес мочи колебался от 1008 до 1021. Жажды не было в течение 2 месяцев лечения Минирином.
Второй пациент, 21 года (табл. 4), до приема Минирина выделял более 3 литров мочи, с колебаниями удельного веса мочи от 1002 (3 порции) до 1020. Доза Адиуретина составляла 2 капли в сутки (1 капля х 2 раза в день). При переводе больного на Минирин в суточной дозе 0,15 мг (0,05 мг х 3 раза в день) суточный диурез снизился до 1980 мл, удельный вес мочи колебался от 1004 (1 порция) до 1016.
Побочные эффекты
Побочные эффекты и осложнения на фоне лечения Минирином детей и подростков с центральным несахарным диабетом практически не выявлялись. Лишь у трех пациентов из 15 (20%) обследованных в первые 3–4 дня подбора дозы отмечались побочные явления.
Побочные эффекты и осложнения на фоне лечения Минирином детей и подростков с центральным несахарным диабетом практически не выявлялись. Лишь у трех пациентов из 15 (20%) обследованных в первые 3–4 дня подбора дозы отмечались побочные явления.
У одного мальчика 5 лет на фоне приема 0,2 мг (0,1 мг х 2 раза в день) Минирина в сутки отмечалась некоторая задержка жидкости – суточный диурез снизился до 600 мл, с повышением удельного веса мочи до 1042–1058. Клинических эквивалентов данных лабораторных показателей (отеки, нарушение общего самочувствия) не отмечалось. При снижении дозы данные лабораторные сдвиги исчезли.
У двух мальчиков 13 и 15 лет в первые дни приема Минирина в дозе 0,1 мг х 3 раза в день отмечены отеки на лице. У одного пациента прежняя доза Адиуретина составляла 3 капли в сутки, у второго пациента прежняя доза Адиуретина составляла 2 капли в сутки. При минимальном снижении дозы Минирина эти побочные эффекты быстро исчезли.
Выводы
1. Таблетированная форма десмопрессина – препарат «Минирин» 0,1/0,2 мг («Minirin», Ferring) обладает выраженным антидиуретическим эффектом у детей и подростков с центральным несахарным диабетом.
2. Минирин не обладает побочными действиями.
3. Продолжительность действия Минирина составляет от 8 до 12 часов, в связи с чем кратность приема препарата должна составлять 2–3 раза в сутки.
4. Для лучшего всасывания Минирин необходимо принимать за 30–40 минут до еды или через 2 часа после приема пищи.
5. Соотношение дозового эквивалента интраназального Адиуретина и таблетированного Минирина у 47% пациентов составляет 1 капля Адиуретина: 0,1–0,15 мг Минирина, у 53% пациентов – 1 капля Адиуретина: 0,2–0,25 мг Минирина.
6. Доза Минирина должна подбираться индивидуально каждому больному. Лечение должно начинаться с меньшего соотношения Адиуретина и Минирина (1 капля Адиуретина – 0,1 мг Минирина), с последующим увеличением дозы согласно наличию жажды и показателей диуреза и удельного веса мочи.
7. Следует обращать особое внимание на первые 2–3 дня приема Минирина, когда при его передозировке могут возникать кратковременные отеки лица и небольшая задержка жидкости с повышением удельного веса мочи.
8. У больных с ожирением потребность в Минирине повышена.
9. Преимущество применения таблетированного препарата «Минирин» по сравнению с интраназальным препаратом «Адиуретин» (особенно при катаральных явлениях) отмечено всеми пациентами.
10. При применении Минирина не возникает такого эффекта, как атрофия слизистой оболочки носа, что характерно для интраназальных форм.
Фармакологические свойства препарата Минирин
Таблетки Минирин содержат дезмопрессин — синтетический аналог натурального гормона задней доли гипофиза — аргинин-вазопрессина (антидиуретического гормона). Дезмопрессин получен в результате изменений в структуре молекулы вазопрессина: дезаминированния 1-цистеина и замещения 8-L-аргинина 8-D-аргинином. По сравнению с вазопрессином дезмопрессин оказывает незначительное действие на гладкие мышцы сосудов при более выраженной антидиуретической активности. Благодаря описанным структурным изменениям Минирин активирует только V2-рецепторы вазопрессина, расположенные в эпителии извитых канальцев и широкой части восходящих петель Генле, что вызывает расширение пор эпителиальных клеток нефрона и проводит к усилению реабсорбции воды в кровяное русло. После приема препарата антидиуретический эффект наступает уже через 15 мин. Прием 0,1–0,2 мг дезмопрессина обеспечивает у большинства пациентов антидиуретический эффект длительностью до 8–12 ч. Применение Минирина у больных с установленным диагнозом несахарного диабета центрального генеза приводит к уменьшению объема выделяемой мочи и сопутствующему повышению ее осмолярности. В результате снижается частота и уменьшается выраженность никтурии. Тератогенное или мутагенное действие дезмопрессина не было выявлено. Дезмопрессин начинает определяться в крови через 15–30 мин после приема. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2 ч. Период полураспада дезмопрессина в плазме крови составляет 1,5–3,5 ч. Препарат выводится с мочой частично в неизмененном виде, частично после ферментативного расщепления.
Передозировка препарата Минирин, симптомы и лечение
При передозировке повышается риск гипонатриемии и задержки жидкости в организме. Хотя лечение гипонатриемии должно быть индивидуальным, существуют общие рекомендации:
- при бессимптомной гипонатриемии не следует прерывать лечение Минирином и дополнительно ограничивать прием пациентом жидкости;
- в случае появления симптомов, обусловленных гипонатриемией, следует провести в/в введение изо- или гипертонического р-ра натрия хлорида;
- в тяжелых случаях задержки жидкости в организме, проявляющейся судорогами и/или потерей сознания, следует включить в комплексную (симптоматическую) терапию фуросемид.
