Роль ацетилхолина в организме.

Холинергический синапс[править | править код]

Источник:
«Наглядная фармакология»
.
Автор
: X. Люльман. Пер. с нем.
Изд.
: М.: Мир, 2008 г.

Ацетилхолин — Вячеслав Дубынин (д.б.н. МГУ им М.В. Ломоносова)

Ацетилхолин

(АХ) — медиатор в постганглионарных синапсах — накапливается в высокой концентрации в везикулах аксоплазмы нервного окончания. АХ образуется из холина и активированной уксусной кислоты (ацетилкофермент А) под действием фермента ацетилхолинтрансферазы. Высокополярный холин активно захватывается аксоплазмой. На мембране холинергического аксона и нервных окончаний имеется специальная транспортная система. Механизм высвобождения медиатора до конца не раскрыт. Везикулы закреплены в цитоскелете при помощи белка синапсина таким образом, что их концентрация около пресинаптической мембраны высокая, однако контакт с мембраной отсутствует. При возникновении возбуждения повышается концентрация Са2+ в аксоплазме, активируются протеинкиназы, и происходит фосфорилирование синапсина, приводящее к отсоединению везикул и связыванию их с пресинаптической мембраной. Затем содержимое везикул выбрасывается в синаптическую щель. Ацетилхолин мгновенно проходит сквозь синаптическую щель (молекула АХ имеет длину около 0,5 нм, а ширина щели составляет 30-40 нм). На постсинаптической мембране, т. е. мембране целевого органа, АХ взаимодействует с рецепторами. Эти рецепторы возбуждаются также алкалоидом мускарином и поэтому называются мускариновыми ацетилхолиновыми рецепторами (М-холинорецепторы). Никотин имитирует действие ацетилхолина на рецепторы ганглионарных синапсов и концевой пластинки. Никотин возбуждает холинорецепторы ганглионарных синапсов и концевой пластинки мотонейрона, поэтому этот тип рецепторов назван никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами (N-холинорецепторы).

В синаптической щели ацетилхолин быстро инактивируется специфической ацетилхолинэстеразой, находящейся в щели, а также менее специфической сывороточной холинэстеразой (бутирилхолинэстеразой), находящейся в сыворотке крови и интерстициальной жидкости.

По своему строению, способу передачи сигнала и сродству к различным лигандам М-холинорецепторы подразделяются на несколько типов. Рассмотрим M1, М2- и М3-рецепторы. M1-Рецепторы находятся на нервных клетках, например ганглиях, и их активация способствует переходу возбуждения с первого на второй нейрон. М2-Рецепторы расположены в сердце: открытие калиевых каналов приводит к замедлению диастолической деполяризации и уменьшению частоты сердечных сокращений. М3-Рецепторы играют роль в поддержании тонуса гладких мышц, например, кишечника и бронхов. Возбуждение этих рецепторов приводит к активации фосфолипазы С, деполяризации мембраны и повышению тонуса мышц. М3-Рецепторы расположены также в клетках желез, которые активируются посредством фосфолипазы С. В головном мозге имеются разные типы М-холинорецепторов, играющие роль во многих функциях: передаче возбуждения, памяти, обучаемости, болевой чувствительности, контроле активности ствола мозга. Активация М3-рецепторов в эндотелии сосудов может приводить к высвобождению оксида азота N0 и таким образом расширять сосуды.

Дефицит ацетилхолина

Холинергическая система – часть головного мозга, в которой производится ацетилхолин. По одной из версий, повреждение этой зоны связано с развитием сенильной деменции альцгеймеровского типа. Холинергические эффекты обуславливают старт нейродегенеративных процессов, проявляющихся расстройством кратковременной и долговременной памяти, нарушениями речевой и когнитивных функций, утратой способности ориентироваться в обстановке, невозможностью самообслуживания.

Нехватка ацетилхолина также играет роль в развитии идиопатического синдрома паркинсонизма. Ацетилхолин взаимодействует с нейромедиатором дофамином, обеспечивая плавность движений. Когда существует дисбаланс между ацетилхолином и дофамином, движения человека становятся неточными, возникает:

ограничение темпа и объема движений;
непроизвольные быстрые ритмичные колебательные движения в разных частях тела;
постуральная неустойчивость – невозможность сохранять положение тела;
отсутствие мышечных реакций на стимулы.

В периферической нервной системе нейромедиатор обеспечивает сокращение сердечной и скелетных мышц. Деструкция ацетилхолиновых рецепторов факторами гуморального и клеточного иммунитета провоцирует развитие миастении – аутоиммунного заболевания, проявляющегося эпизодами мышечной слабости и быстрой утомляемости. Болезнь возникает вследствие аутоиммунной атаки на постсинаптические ацетилхолиновые рецепторы, результатом чего является нарушение нервно-мышечной передачи сигналов. В лечении миастении используют лекарственные вещества, ингибирующие (тормозящие) активность холинэстеразы (фермента, расщепляющего ацетилхолин). Применение этих средств усиливает эффекты ацетилхолина на железы внутренней секреции, сердце, нервные узлы, гладкую и скелетные мышцы.

Доказана роль ацетилхолина в формировании табачной зависимости. Когда никотин достигает структур головного мозга, то активизируются рецепторы ацетилхолина. Со временем мозг привыкает, что никотина, похожего на ацетилхолин, теперь в избытке. Соответственно, раз этого вещества много, то необходимо приспособить процесс синтеза медиаторов к новой реальности. Чтобы это откорректировать, нейроны головного мозга сокращают производство ацетилхолина. Когда собственных запасов ацетилхолина перестает хватать, курильщик будет тянуться к сигарете,чтобы взбодриться, сосредоточиться, успокоиться. То есть у курящего человека функциональные обязанности ацетилхолина переданы никотину.

Ацетилхолин[править | править код]

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 1
.
Редактор
: профессор А.Г. Гилман
Изд.
: Практика, 2006 год.

Ацетилхолин

(лат. Acetylcholinum) — медиатор нервной системы, биогенный амин, относящийся к веществам, образующимся в организме.

Ацетилхолину принадлежит важная роль как медиатору центральной нервной системы. Он участвует в передаче импульсов в разных отделах мозга, при этом малые концентрации облегчают, а большие — тормозят синаптическую передачу. Изменения в обмене ацетилхолина могут привести к нарушению функций мозга.

Ацетилхолин является посредником передачи нервного импульса к мышце. При недостатке ацетилхолина снижается сила сокращений мышц.

Окончания нервных волокон, для которых он служит медиатором, называются холинергическими, а рецепторы, взаимодействующие с ним, называют холинорецепторами. Холинорецепторы постганглионарных холинергических нервов (сердца, гладких мышц, желез) обозначают как м-холинорецепторы (мускариночувствительные), а расположенные в области ганглионарных синапсов и в соматических нервномышечных синапсах — как н-холинорецепторы (никотиночувствительнные). Такое деление связано с особенностями реакций, возникающих при взаимодействии ацетилхолина с этими биохимическими системами: мускариноподобных в первом случае и никотиноподобных — во втором; м- и н-холинорецепторы находятся также в разных отделах ЦНС.

Хранение и высвобождение ацетилхолина[править | править код]

При микроэлектродной регистрации электрических потенциалов постсинаптической мембраны нервно-мышечного синапса Фетт и Катц (Fatt and Katz, 1952) выявили спонтанные небольшие (0,1—3 мВ) деполяризующие потенциалы, возникающие случайным образом примерно 1 раз в секунду. Авторы назвали эти потенциалы миниатюрными потенциалами концевой пластинки. Их амплитуда была существенно ниже пороговой для развития потенциала действия. Они увеличивались под действием ингибитора АХЭ неостигмина и блокировались тубокурарином (конкурентным блокатором N-холинорецепторов); следовательно, они были обусловлены выделением ацетилхолина. В связи с этим было высказано предположение, что ацетилхолин выделяется из пресинаптических окончаний дробными постоянными порциями — квантами. Вскоре был обнаружен и морфологический субстрат квантов — синаптические пузырьки (De Robertis and Bennett, 1955). Когда в окончание аксона мотонейрона приходит потенциал действия, выделяется 100 и более квантов (пузырьков) ацетилхолина (Katz and Miledi, 1965). Закономерности хранения и выделения ацетилхолина, изученные на нервно-мышечном синапсе, применимы и к другим холинергическим синапсам с быстрой передачей.

Предполагается, что в каждом пузырьке содержится от 1000 до 50 000 молекул ацетилхолина, а в пресинаптическом окончании мотонейрона содержится 300 000 и более пузырьков. Кроме того, не исключено, что достаточно существенное количество ацетилхолина диффузно растворено в аксоплазме. Запись токов одиночных каналов постсинаптической мембраны нервно-мышечного синапса при постоянной аппликации ацетилхолина показала, что одна молекула этого медиатора вызывает потенциал порядка 3 х 10”7 В. Из этого следует, что даже минимальное (по расчетам) количество ацетилхолина в одном пузырьке — 1000 молекул — достаточно для того, чтобы вызвать миниатюрный потенциал концевой пластинки (Katz and Miledi, 1972).

Экзоцитоз ацетилхолина и других медиаторов из пресинаптических окончаний подавляется ботулотоксином и столбнячным токсином — ядами Clostridium botulinum и Clostridium tetani соответственно. Этими анаэробными спорообразующими организмами вырабатываются одни из самых сильных из известных токсинов (Shapiro et а!., 1998). Токсины Clostridium, состоящие из связанных дисульфидными мостиками тяжелой и легкой цепей, соединяются с неизвестным пока рецептором на холинергическом окончании и затем посредством эндоцитоза переносятся в цитозоль. Легкая цепь представляет собой цинксодержащую эндопептидазу, которая после активации гидролизует компоненты ядра комплекса SNARE, участвующего в экзоцитозе. Различные типы ботулотоксина разрушают разные белки пресинаптической мембраны (синтаксин-1 и SNAP-25) и синаптических пузырьков (синаптобревин). Ботулотоксин А как лекарственное средство рассматривается в гл. 9 и 66.

Столбнячный токсин — это яд центрального действия: он ретроградно переносится по аксонам мотонейронов в тела этих нейронов в спинном мозге, далее переходит в связанные с мотонейронами тормозные нейроны и блокирует экзоцитоз медиатора из последних. Именно это и приводит к характерным для столбняка судорогам. Яд паука черная вдова — а-латротоксин — связывается с трансмембранными белками пресинаптических окончаний нейрексинами, вызывая массивный экзоцитоз синаптических пузырьков (Schiavo et al., 2000).

Избыток ацетилхолина

В большинстве случаев под дисбалансом уровня нейромедиатора имеется в виду его недостаток, а не избыток. Но иногда случается и избыток ацетилхолина, особенно если принимать активные меры для увеличения его уровня.

Рост уровня ацетилхолина может быть вызван воздействием на организм фосфоорганических пестицидов, инсектицидов или отравляющих нервно-паралитических веществ.

Эти химические соединения приводят к повышению уровня ацетилхолина в нервной системе и вызывают такие симптомы как:

синдром легочной обструкции;
потоотделение;
слабость;
головные боли;
обмороки;
диарея и тошнота;
изменение психического статуса;
мышечные судороги;
спазмы;
паралич;
остановка дыхания.

Воздействие химических соединений, влияющих на баланс ацетилхолина, может осуществляться через кожу, дыхательную или пищеварительную систему. Наиболее вероятный путь попадания этих соединений в организм – попадание пестицидов через овощи и фрукты, а также в результате контакта со средствами, которые используются в быту для уничтожения насекомых.

Дисбаланс уровня ацетилхолина усугубляет болезнь Паркинсона. В норме в организме наблюдается баланс ацетилхолина и дофамина, еще одного нейромедиатора, контролирующего мышечные сокращения. Болезнь Паркинсона – это нейродегенеративное заболевание, при котором развиваются непроизвольные движения, тремор, нарушения настроения и мышления.

Точная причина развития болезни не известно. Но показано, что у пациентов с этим синдромом уменьшается уровень дофамина, и из-за этого увеличивается уровень ацетилхолина. При этом мышцы становятся слишком «возбужденными», появляются такие симптомы как дергающиеся движения и тремор.

Некоторые препараты для лечения болезни Паркинсона блокируют действие ацетилхолина. Уровень дофамина приходит в норму и симптомы исчезают. Эти препараты называются антихолинергические. Другие симптомы болезни Паркинсона, такие как осложнения с памятью, также, возможно, связаны с уровнем ацетилхолина.