Медикаментозная терапия поражений почек, обусловленных нарушениями обмена пуринов

Скорость клубочковой фильтрации

Скорость клубочковой фильтрации (проба Реберга-Тареева) – Проба Реберга — метод определения скорости клубочковой фильтрации (эффективного почечного кровотока). Это метод, с помощью которого оценивают выделительную способность почек, основанный на определении почечного клиренса эндогенного креатинина. Клиренс эндогенного креатинина можно определить исходя из концентрации креатинина в крови и моче и объема выделяемой мочи за сутки (суточный диурез). Определив уровень креатинина в крови и в моче, вычисляют минутный диурез, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и канальцевую реабсорбцию.

Показания к назначению Оценка функции почек при острых и хронических нефритах, гипертонической болезни.

Подготовка к исследованию Для проведение анализа требуется сдать в лабораторию суточную порцию мочи и кровь из вены. Взятие крови утром строго натощак, через 10-12 часов после последнего приема пищи.

Правила сбора СУТОЧНОЙ МОЧИ для лабораторных исследований

• Перед каждым сбором мочи провести туалет наружных половых органов;
• Первую утреннюю порцию мочи не собирают, но отмечают время мочеиспускания. В дальнейшем собирают всю мочу, выделяемую за 24 часа от отмеченного времени первого мочеиспускания до того же часа через сутки;
• Сбор суточной мочи осуществляют в чистую, сухую емкость с крышкой или в специализированный градуированный пластиковый контейнер на 2,7 л;
• Мочу следует хранить в закрытом контейнере в холодильнике на нижней полке, не допуская замораживания;

По окончании сбора (последнее мочеиспускание в то же время, которое отмечено как время первого мочеиспускания, но через сутки) суточный объем мочи в закрытом контейнере взбалтывается и переливается в малый контейнер для клинического анализа мочи на 125 мл, отливают порцию 100 мл.

При сдаче суточной мочи в лабораторию необходимо указать объем выделенной мочи за сутки.

Срок исполнения 1 день, в режиме cito – 1,5 — 2 часа

Референсные значения Скорость клубочковой фильтрации

Канальцевая реабсорбция — 97 — 99%

Запишитесь на прием через заявку или по телефону +7 +7 Мы работаем каждый день:

• Понедельник—пятница: 8.00—20.00
• Суббота: 8.00—18.00
• Воскресенье: выходной

Ближайшие к клинике станции метро и МЦК:

• Шоссе энтузиастов или Перово
• Партизанская
• Шоссе энтузиастов

Схема проезда

Медикаментозная терапия поражений почек, обусловленных нарушениями обмена пуринов

Пуриновый обмен представляет собой сложный каскад биохимических реакций, в котором принимают участие многие ферментные системы. Содержание пуринов в организме складывается из их поступления с продуктами питания и эндогенного синтеза. Большая часть солей мочевой кислоты — уратов — образуется эндогенно в процессе метаболизма нуклеиновых кислот, однако существуют и другие пути биосинтеза этих веществ. Во всех вариантах важнейшим промежуточным звеном является инозиновая кислота, которая в дальнейшем подвергается гидролизу. Образующийся гипоксантин под влиянием фермента ксантиноксидазы преобразуется в ксантин и мочевую кислоту. С точки зрения биохимии нарушения пуринового обмена представляют собой различные варианты дисбаланса между ферментными системами, отвечающими за синтез и транспортировку мочевой кислоты и ее предшественников. Существенное значение также имеет поступление значительного количества пуринов с продуктами питания.

Считается, что в организме взрослого здорового человека содержится около 1000 мг мочевой кислоты. При нарушениях обмена пуринов этот показатель может возрастать в несколько раз. Содержание мочевой кислоты в организме не является жестким параметром и не имеет какой-либо диагностической ценности. Даже основной показатель состояния пуринового обмена — концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови особой жесткостью не отличается. Минимальное и максимальное значения нормы отличаются примерно в 2,5 раза — 200–450 мкмоль/л у мужчин и 160–400 мкмоль/сут у женщин. У здоровых людей за сутки выводится и вновь синтезируется примерно 750 мг или 2/3 от общего объема мочевой кислоты. Из этого количества около 80% или 600 мг экскретируется почками. Оставшиеся 20% выводятся через желудочно-кишечный тракт. По оценке П. М. Клименко и соавт. (2010) клиренс мочевой кислоты в норме составляет 5,4–9,0 мл/мин [1].

Почечная экскреция уратов представляет собой сложный и многоступенчатый процесс. В клубочках происходит фильтрация уратов плазмы. Попавшие в ультрафильтрат ураты практически полностью реабсорбируются в проксимальном канальце, а затем секретируются в просвет нефрона. Некоторая часть секретированных уратов повторно реабсорбируется. Процесс активной секреции уратов очень чувствителен к различным химическим агентам. Считается, что почечную секрецию уратов повышают оротовая кислота, лозартан, эстрогены, продукты распада тетрациклина (просроченные тетрациклины обладают высокой токсичностью!); почечную экскрецию уратов понижают этамбутол, тиазиды и тиазидоподобные диуретики, в меньшей степени фуросемид и ацетазоламид [2]. Вполне очевидно, что выраженность отмеченных эффектов сильно изменяется от препарата к препарату и далеко не всегда имеет клиническое применение. В частности, урикозурические свойства эстрогенов существенного значения не имеют. Лозартан в последнее время стал фигурировать в схемах лечения подагрического тубулоинтерстициального нефрита у пациентов, не имеющих нефролитиаза [3]. Склонность тиазидов и индапамида уменьшать почечную экскрецию уратов и повышать их сывороточную концентрацию выражена достаточно ярко, что делает эти препараты как минимум нежелательными при суставной подагре и, особенно, при подагрической нефропатии.

Клинические варианты поражения почек вследствие нарушения пуринового обмена

Заболевания, связанные с нарушениями пуринового обмена, встречаются сравнительно часто, что делает актуальными вопросы, связанные с их лечением. Специалисты-урологи, а также большинство врачей общей практики хорошо знакомы с особенностями уратного нефролитиаза. В то же время эти специалисты нередко вовсе не имеют представления о существовании других, подчас более тяжелых заболеваний, обусловленных нарушениями пуринового обмена. Между тем все они встречаются с разной частотой в стационарах, а также при оказании амбулаторной медицинской помощи.

Наиболее значимым следствием нарушений пуринового обмена является повышение уровня мочевой кислоты в крови — гиперурикемия, которая и является основным этиологическим фактором различных патологических состояний. В зависимости от этиологии гиперурикемия подразделяется на первичную (не имеющую явной причины) и вторичную по отношению к какому-либо заболеванию.

Клиническим следствием первичной гиперурикемии является подагра в широком понимании этого термина. Сюда входит и классический острый микрокристаллический артрит, и различные варианты подагрической нефропатии, одним из которых является уратный нефролитиаз, и тофусы различной локализации, и осложнения всех этих состояний.

В группе заболеваний, связанных с первичной гиперурикемией, несколько особняком стоят генетически обусловленные нарушения пуринового обмена. Среди них синдром Леша–Нихена, болезнь Гирке, различные варианты наследственных дефектов транспортных систем почечных канальцев и другие. Отличительными признаками гиперурикемий, наследуемых по моногенному типу (то есть связанных с дефектом конкретного гена, определяющего развитие всего симптомокомплекса), являются манифестация в раннем детском возрасте, высокая гиперпродукция мочевой кислоты, быстрое, иногда даже «злокачественное» прогрессирование заболевания вплоть до формирования терминальной почечной недостаточности, часто весьма умеренная эффективность лечебных мероприятий, несмотря на максимально активную терапию [4].

Клиническая диагностика нарушений пуринового обмена, наследуемых по полигенному типу, в настоящее время затруднена. Проявления и характер течения заболевания в этом случае сильно варьируют в зависимости от внешних факторов, а биологический эффект значительной части генов все еще не до конца ясен [3, 4].

В нефрологической и общетерапевтической практике для определения поражения почек вследствие гипер­урикемии несколько десятилетий назад было введено понятие «подагрическая почка», которое в современной медицине трансформировалось в «подагрическую нефропатию». Учитывая экспериментально доказанное повреждающее действие солей мочевой кислоты на почечные структуры, также предлагался термин «уратная нефропатия». Все эти понятия являются обобщающими и объединяют несколько достаточно сильно различающихся по своему патогенезу процессов: острую мочекислую нефропатию, уратный нефролитиаз и хронический тубулоинтерстициальный нефрит. Отдельные авторы также отмечают возможность иммунокомплексного гломерулонефрита, пусковым фактором которого служит гиперпродукция мочевой кислоты [5].

В урологической практике наиболее часто встречаются пациенты с уратным нефролитиазом. До 80% таких пациентов хотя бы один раз в жизни имели эпизод острого артрита, причем совершенно необязательно классической локализации — I плюснефалангового сустава. В последнее время все чаше встречаются атипичные варианты подагрического артрита, например, гонит. Кроме того, широкое и бесконтрольное применение нестероидных противовоспалительных средств зачастую смазывает клиническую картину, увеличивая удельный вес артритов с меньшей активностью воспалительного процесса. Можно отметить, что сочетание артрита и уратного нефролитиаза является не обязательным, а, скорее, характерным [5, 6].

Клиническая картина конкремента почки, мочеточника общеизвестна, поэтому еще раз ее подробно описывать смысла нет. Единственно, стоит отметить, что при наиболее тяжелом, «злокачественном» течении, наряду с образованием уратных камней в просвете мочевых путей, возможно и отложение кристаллов урата в почечном интерстиции, что носит название «нефрокальциноз». В отличие от нефролитиаза, нефрокальциноз при подагре всегда двухсторонний. Нефрокальциноз не имеет каких-либо специфических симптомов. Клинические проявления сводятся к прогрессированию почечной недостаточности за счет нефросклероза. Нефрокальциноз в большинстве случаев выявляется при ультразвуковом сканировании и требует специфической терапии.

Хронический тубулоинтерстициальный нефрит является характерным и частым вариантом подагрической нефропатии. Однако, ввиду меньшей яркости клинической картины, он известен главным образом специалистам-нефрологам и ревматологам.

На начальных стадиях тубулоинтерстициального нефрита патологический процесс затрагивает в основном канальцы и почечный интерстиций, поэтому ведущим симптомом является нарушение концентрационной функции почек — полиурия с низкой плотностью мочи (гипостенурией). Протеинурия не превышает 1 г/сут или вовсе отсутствует — она связана с нарушением реабсорбции белка канальцами. Для подагрического интерстициального нефрита характерна стойкая уратурия, а также стойкая или эпизодическая микрогематурия, особенно после перенесенной респираторной вирусной инфекции.

Уровень урата крови также закономерно повышен, однако необходимо помнить, что сам по себе факт наличия хронической почечной недостаточности также является причиной гипер­урикемии. При явной клинической картине хронического тубулоинтерстициального нефрита его связь с нарушениями пуринового обмена не вызывает сомнений при следующих соотношениях уровней урата и креатинина крови: соответственно > 536 мкмоль/л и < 132 мкмоль/л; > 595 мкмоль/л и 132–176 мкмоль/л; > 714 мкмоль/л и > 176 мкмоль/л [7].

При иммуногистохимическом исследовании почечных биоптатов у части пациентов с клинической картиной подагрического тубулоинтерстициального нефрита было отмечено свечение С3-фракции комплемента и IgG, что характерно для иммунокомплексных гломерулонефритов. Это позволило выделить хронический гломерулонефрит как отдельный вариант подагрической нефропатии [6].

При прогрессировании подагрического тубулоинтерстициального нефрита закономерно развитие артериальной гипертензии и нефросклероза.

Острая мочекислая нефропатия (острая подагрическая почка) в своей основе имеет обструкцию почечных канальцев кристаллами уратов, что приводит к острой почечной недостаточности. Заболевание начинается с олигурии. Часть пациентов одновременно предъявляет жалобы на болевой синдром по типу почечной колики, макрогематурию, что может объясняться миграцией крупных кристаллов уратов по мочеточнику. Патогномоничной является высокая уратурия, не характерная для острой почечной недостаточности другой этиологии, а также значительное повышение уровня мочевой кислоты в крови (выше 850–900 мкмоль/л). В современной нефрологической практике считается, что диагноз острой мочекислой нефропатии не вызывает сомнений при соотношении уровней урата и креатинина крови (в мг) > 1 [8].

Предположение об острой мочекислой нефропатии основывается на сочетании трех клинических признаков — высокоактивного артрита с характерной локализацией, резкого уменьшения диуреза и кирпично-бурого цвета мочи. Диагноз тем более вероятен, если пациент указывает на имевшую место гипогидратацию любого генеза — от посещения бани и физической работы при высокой температуре воздуха до неадекватной инфузионной терапии и передозировки мочегонных, а также на употребление значительного количества мясных продуктов и/или алкоголя. При естественном течении заболевания олигурия практически всегда прогрессирует до анурии с развернутой клинической картиной острой почечной недостаточности.

Проблема острой мочекислой нефропатии тесно прилежит к вторичным гиперурикемиям. Причины повышения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови довольно многочисленны и разнообразны. Среди них: хроническая почечная недостаточность, независимо от этиологии, ожирение, особенно высоких степеней, плохо компенсированный сахарный диабет, акромегалия, гипотиреоз, гипопаратиреоз, токсикоз беременности, миелопролиферативные заболевания, саркоидоз, хроническая интоксикация свинцом, хронический алкоголизм. Прослеживается четкая связь между повышенным риском уратного нефролитиаза и наличием у пациента тяжелого псориаза, особенно суставного. В большинстве случаев выраженность гиперурикемии при этих заболевания небольшая, реже умеренная. Таким образом, нарушения пуринового обмена довольно редко значимо отражаются на клинической картине заболевания.

Самым ярким и клинически значимым вариантом вторичной гиперурикемии является «синдром лизиса опухоли» («синдром распада опухоли»), развивающийся при химиотерапии и радиотерапии лимфопролиферативных заболеваний, реже опухолей другой локализации. Ключевым компонентом этого синдрома, наряду с гиперфосфатемией и гиперкалиемией, является гиперпродукция мочевой кислоты, приводящая к развитию острой мочекислой нефропатии, причем нередко на неизмененных почках [11]. Однако тяжелая гиперурикемия, обусловленная генетическими нарушениями, крайне редко приводит к острой мочекислой нефропатии [3, 4].

Медикаментозная терапия заболеваний почек, обусловленных нарушениями пуринового обмена

Консервативная терапия любого варианта подагрической нефропатии в основе своей имеет снижение уровня гиперурикемии, а следовательно, и гиперурикурии, а также повышение растворимости урата в моче.

Всем пациентам в обязательном порядке назначается диета, цель которой уменьшить поступление пуринов в организм с пищей. Это достигается полным исключением из рациона мяса молодых животных, субпродуктов, мясные бульоны, колбас и т. д., ограниченно разрешается мясо полновозрастных животных, рыба. Пациентам рекомендуется преимущественно растительный стол, обильное щелочное питье, цитрусовые и напитки на их основе, а также полное воздержание от алкоголя.

При наличии почечной недостаточности, артериальной гипертензии, недостаточности кровообращения, ожирения вводятся дополнительные ограничения. Прежде всего, рекомендуют снизить потребление поваренной соли, так как эффективность ингибиторов АПФ, особо показанных при нефропатиях, осложненных артериальной гипертензией, да и вообще всей гипотензивной терапии напрямую зависит от объема поступающего в организм натрия. При выраженном дефиците фильтрации появляется необходимость в ограничении потреблении белка. При ожирении уменьшают общую калорийность рациона.

У ряда пациентов, например, при редко рецидивирующем уратном нефролитиазе без почечной недостаточности, при достаточной мотивации со стороны больного, вообще удается ограничиться коррекцией диеты и питьевого режима, не прибегая к назначению лекарственных препаратов.

Лекарственные средства, применяемые для патогенетического лечения подагрической нефропатии, подразделяются на:

• препараты, влияющие на метаболизм пуринов (аллопуринол, фебуксостат);
• препараты, увеличивающие почечное выведение пуринов (пробенецид, бензбромарон);
• препараты, увеличивающие растворимость мочевой кислоты и ее солей (лимонная кислота и ее соли — цитраты).

Базовым препаратом, влияющим на метаболизм пуринов, является аллопуринол, являющийся ингибитором фермента ксантиноксидазы. Под действием этого фермента происходит последний этап синтеза мочевой кислоты. Предшественники урата ксантин и гипоксантин имеют практически в 10 раз более высокую растворимость в воде по сравнению с мочевой кислотой. Остановка метаболизма пуринов на этом этапе сводит практически до нуля риск кристаллообразования, а значит, и микрокристаллического артрита, и нефропатии.

Аллопуринол показан при подагрическом тубулоинтерстициальном нефрите, острой мочекислой нефропатии, уратном нефролитиазе в сочетании с гиперурикемией, а также при химио­терапии злокачественных новообразований для профилактики развития вторичной гиперурикемии и острой почечной недостаточности. Минимально эффективная дозировка — 200 мг/сут, среднетерапевтическая — 300–400 мг/сут. При химиотерапии злокачественных новообразований требуются высокие, близкие к максимальным, дозировки аллопуринола — 600–900 мг/сут [2].

Аллопуринол склонен вызывать диспептические расстройства и кожную сыпь, которые отмечаются практически у каждого пятого больного. Побочные действия этого препарата чаще носят характер неприятных, но не опасных, и ввиду практически полной (вплоть по последнего времени) безальтернативности этого препарата большая часть пациентов все-таки продолжает лечение.

В последнее время на отечественном рынке появился новый ингибитор ксантиноксидазы фебуксостат, который отличается от аллопуринола более высокой селективностью [3]. Отечественный опыт применения фебуксостата пока крайне ограничен, однако зарубежные исследователи отмечают его более высокую эффективность в отношении гиперурикемии [9]. Однако уже сейчас можно отметить, что этот препарат является полноценной заменой аллопуринола в условиях его непереносимости, аллергии и т. д.

В заключение необходимо отметить, что ингибиторы ксантиноксидазы противопоказаны пациентам, получающим азатиоприн и 6-меркаптопурин, так как этот фермент принимает участие в их метаболизме. При совместном назначении резко возрастает риск токсичности, прежде всего костномозговой.

За рубежом также применяется рекомбинантная уратоксидаза — расбуриказа. Препарат существенно эффективнее аллопуринола снижает гиперурикемию и применяется, главным образом, в гематологической практике для профилактики острой уратной нефропатии [3].

Лекарственные средства, увеличивающие почечное выведение пуринов, — урикозурические препараты — угнетают процесс реабсорбции урата из просвета почечных канальцев. В современной клинической практике эта группа лекарственных средств применяется очень ограниченно. Далеко не у всех пациентов они демонстрируют достаточную эффективность. Кроме того, результатом прямого фармакологического эффекта — увеличения почечной экскреции урата — является рост риска нефролитиаза. Самый известный урикозурический препарат — пробенецид в настоящее время практически отсутствует на отечественном рынке. Бензбромарон зарегистрирован в России, но имеется лишь в очень небольшом количестве. Все урикозурические средства в организме подвергаются печеночному метаболизму и обладают некоторой гепатотоксичностью. Еще одной особенностью этих препаратов является огромное число лекарственных взаимодействий, что затрудняет их применение в составе многокомпонентных схем.

Цитратная терапия является неотъемлемой составляющей медикаментозного лечения подагрической нефропатии. Действие солей лимонной кислоты на процесс кристаллобразования в моче многогранно. Растворимость мочевой кислоты значительно меняется в зависимости от реакции среды. В кислой среде ураты имеют очень плохую растворимость и легко переходят в твердую фазу — кристаллизуются. При нейтральной или щелочной реакции растворимость этих солей увеличивается. Основным эффектом цитратов является способность защелачивать мочу, что предотвращает кристаллизацию уратов и создает условия для растворения уже сформированных кристаллов. На этом основана литолитическая терапия. Однако при щелочной реакции среды уменьшается растворимость фосфатов. Наслоение пленки фосфата на уратный камень делает практически бесперспективным процесс дальнейшего литолиза. Это диктует необходимость тщательного контроля за реакцией мочи на протяжении всего курса лечения. В современных условиях на смену эмпирическому применению растительного сырья, богатого лимонной кислотой и ее солями, пришли лекарственные средства, включающие в себя химически чистый цитрат и набор тест-полосок для мониторирования реакции мочи.

Исследования 1980–90-х гг. продемонстрировали эффективность литолиза уратных камней с применением цитратных смесей в режиме монотерапии порядка 75–80% [10, 11]. В настоящее время в результате совершенствования методики эффективность литолиза удалось повысить до 85–90% в зависимости от особенностей химического состава конкрементов [1, 12, 13].

В последние годы появились работы, свидетельствующие о целесообразности включения препаратов цитрата в многокомпонентные схемы терапии. В частности, при уратных камнях мочеточника, особенно его дистальной трети, комбинированная терапия, включающая цитрат и тамсулозин, привела к самостоятельному отхождению 84,8% конкрементов, что достоверно отличается от групп пациентов, получавших монотерапию этими препаратами (68,8% и 58,8% соответственно), а также от пациентов, получавших плацебо (26,1%) [14].

Имеются убедительные доказательства эффективности комбинации аллопуринола и цитрата при подагрическом интерстициальном нефрите. Двенадцатинедельный курс комбинированной терапии, включающей цитрат 3 г/сут и аллопуринол 100–200 мг/сут, привел к росту скорости клубочковой фильтрации в среднем на 15 мл/мин по сравнению с контрольной группой. Также существенно повысился и клиренс мочевой кислоты. Отметим низкую дозировку аллопуринола. Минимально эффективной считается 200 мг/сут, а 100 мг/сут — вообще субклиническая дозировка, тем не менее, она оказалась эффективной. Можно сделать предположение о возможном потенцировании эффектов аллопуринола и цитрата. Дополнительным позитивным следствием должно быть снижение частоты побочных действий аллопуринола, что является существенным лимитирующим фактором при медикаментозном лечении подагрической нефропатии. К сожалению, авторы не акцентировали на этом внимание [15].

Более яркий эффект цитрата в отношении функции почек отмечен при лечении хронического интерстициального нефрита, обусловленного гипер­урикемией, у пациентов, страдающих ожирением [16].

Механизм действия цитрата не ограничивается защелачиванием мочи. Цитрат является одним из физиологических ингибиторов кристаллообразования. Так как моча в норме представляет собой пересыщенный солевой раствор, присутствие в ней ингибиторов кристаллообразования служит необходимым условием адекватного функционирования всей системы мочевыделения. Гипоцитратурия является одним из факторов, способствующих камнеобразованию. Этим может объясняться эффективность цитратных смесей не только при уратном, но и при кальций-оксалатном нефролитиазе [17–19].

Наряду с вышеописанными механизмами действия, соли лимонной кислоты дополнительно обладают антисептическим, цитопротективным и метаболическим эффектами, которые также могут находить применение в клинической практике. В частности, C. Strassner и A. Friesen сообщают об исчезновении кандидурии у 16 пациентов из 18 на фоне терапии цитратными смесями, что, вероятно, связано с изменением реакции мочи [20]. Заключение о цитопротективном эффекте цитрата сделано на основании успешных попыток P. Bruhl и соавт. предотвращать с его помощью химическую травму слизистой мочевого пузыря при терапии препаратами из группы оксазафосфоринов — циклофосфамидом и ифосфамидом [21] (в современной онкологической и нефрологической практике с этой целью применяется препарат из группы муколитиков — месна, практически не влияющий на кислотно-щелочное состояние). Кроме того, сообщается об использовании цитрата для коррекции ацидоза вследствие уретеросигмостомии [22].

Основная сложность при цитратной терапии уратного нефролитиаза заключается в подборе адекватной дозировки препарата. Н. К. Дзеранов, на протяжении многих лет изучавший и разрабатывавший этот аспект, рекомендует начинать с назначения диеты и оценки реакции мочи в течение 5 дней в строго определенное время суток. На основании полученных средних значений уровня рН мочи определяется начальная доза препарата и, главное, ее распределение в течение суток. Через 5 дней лечения снова определяются средние показатели реакции мочи в строго аналогичное время суток и, при необходимости, проводится коррекция дозировки препарата [23]. «Интерактивное», то есть в реальном времени, изменение дозировки цитрата неэффективно и даже небезопасно, так как приводит к скачкам уровня рН, что может вызвать кристаллизацию фосфата.

Ввиду того, что цитрат в норме присутствует в организме, лекарственные средства на его основе практически лишены токсичности. Тем не менее, существуют клинические ситуации, когда применение этих препаратов требует осмотрительности. Применение цитратных смесей нежелательно при острой мочекислой нефропатии и вообще при острой почечной недостаточности любой этиологии. Лимитирующим фактором здесь выступает не цитрат-ион, а калий, выведение которого в этой клинической ситуации затруднено. При острой мочекислой нефропатии целесообразно введение 4% раствора гидрокарбоната натрия, физиологического раствора и т. д. в сочетании с петлевыми диуретиками. Необходимо поддерживать диурез на уровне не менее 100–150 мл/час, рН мочи не ниже 6,5. При возможности назначаются ингибиторы ксантиоксидазы. Цитратные смеси целесообразны при восстановлении диуреза и достижении скорости клубочковой фильтрации 25–30 мл/мин, когда риск гиперкалиемии практически отсутствует [5, 6].

При тяжелой недостаточности кровообращения лимитирующим фактором является повышенное поступление в организм натрия, также содержащегося в цитратных смесях. Иногда в этой ситуации предпочтительнее оказывается ацетазоламид. Данный препарат из группы диуретиков — ингибиторов карбоангидразы сильно, а главное, неконтролируемо защелачивает мочу, что делает его неконкурентоспособным по сравнению с цитратом при медикаментозной терапии уратного нефролитиаза. Однако ацетазоламид — практически единственная возможность повысить уровень рН мочи, не прибегая к введению солей, что в условиях тяжелой сердечной недостаточности крайне нежелательно.

Таким образом, медикаментозное лечение пациентов с заболеваниями почек, обусловленными нарушениями обмена пуринов, несмотря на весьма ограниченный выбор лекарственных препаратов и кажущуюся простоту их выбора, представляет собой сложную и многогранную проблему, требующую междисциплинарного подхода.

Литература

1. Клименко П. М., Чабанов В. А., Акиншевич И. Ю. Возможности консервативного лечения больных уратным нефролитиазом // Новости медицины и фармации. 2010. № 3. С. 5–7.
2. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Выпуск Х. 2009 год. Под ред. Чучалина А. Г., Белоусова Ю. Б., Яснецова В. В. М.: ЗАО РИЦ «Человек и лекарство».
3. Щербак А., Бобкова И., Козловская Л. Профилактика и лечение поражения почек у больных с уратным дисметаболизмом // Врач. 2013. № 6. С. 6–10.
4. Doherty M. New insights into the epidemiology of gout // Rheumatology. 2009; 48 (2): 2–8.
5. Нефрология. Руководство для врачей. Под редакцией И. Е. Тареевой. М.: Медицина. 2000. 688 с.
6. Нефрология. Национальное руководство. Под ред. Н. А. Мухина. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2009. 716 с.
7. Kenny J., Goldfarb D. Update on the pathophysiology and manadgment of uric and renal stones // Curr. Rheumatol. Rep. 2010. 12: 125.
8. Coffier B., Altman A., Pui C. H. Guidelines for the management of pediatric and adult tumor lysis syndrome: an evidence-based review // J. Clin. Oncol. 2008; 26: 27–67.
9. Becker M., Kisicki J., Khosravan R. Febuxostat (TMX-67), a novel, non-purine, selective inhibitor of xanthine oxidase, is safe and decreases serum urate in heathy volunteers // Nucleos. Nucleic Acids. 2004; 23: 1111.
10. Chugtai M. N., Khan F. A., Kaleem M., Ahmed M. Management of uric acid stone // J Pak Med Assoc. 1992, Jul; 42 (7): 153–155.
11. Petritsch P. H. Uric acid calculi: results of conservative treatment // Urology. 1977 Dec; 10 (6): 536–538.
12. Елисеев М. С., Денисов И. С., Барскова В. Г. Применение цитрата Уралит-У у больных подагрой и нефролитиазом // Совpeменная ревматология. 2012. № 3. С. 13–15.
13. Пасечников С. П., Митченко М. В. Современные аспекты цитратной терапии при мочекаменной болезни. Опыт применения препарата Уралит-У // Здоровье мужчины. 2007. № 3. С. 109–113.
14. El-Gamal O., El-Bendary M., Ragab M., Rasheed M. Role of combined use of potassium citrate and tamsulosin in the management of uric acid distal ureteral calculi // Urological Research. 2012, June, Vol. 40, Issue 3, p. 219–224.
15. Saito J., Matsuzawa Y., Ito H., Omura M., Ito Y., Yoshimura K., Yajima Y., Kino T., Nishikawa T. The alkalizer citrate reduces serum uric Acid levels and improves renal // Endocr Res. 2010; 35 (4): 145–154.
16. Saito J., Matsuzawa Y., Ito H., Omura M., Kino T., Nishikawa T. Alkalizer Administration Improves Renal Function in Hyperuricemia Associated with Obesity // Japanese Clinical Medicine. 2013: 4.
17. Butz M. Oxalate stone prophylaxis by alkalinizing therapy // Urologe A. 1982, May; 21 (3): 142–6.
18. Ito H. Combined administration of calcium and citrate reduces urinary oxalate excretion // Hinyokika Kiyo. 1991, Oct; 37 (10): 1107–1110.
19. Berg C., Larsson L., Tiselius H. G. Effects of different doses of alkaline citrate on urine composition and crystallization of calcium oxalate // Urological Research 1990, February, Vol. 18, Issue 1, p. 13–16.
20. Strassner C., Friesen A. Therapy of candiduria by alkalinization of urine. Oral treatment with potassium-sodium-hydrogen citrate. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7498850.
21. Bruhl P., Hoefer-Janker H., Scheef W., Vahlensieck W. Prophylactic alkalization of the urine during cytostatic tumor treatment with the oxazaphosphorine derivatives, cyclophosphamide and ifosfamide // Onkologie. 1979, Jun; 2 (3): 120–124.
22. Sasagama I., Nakada T., Ishgooka M., Kubota Y., Sawamura T. Efect of standardized mixture of potassium and sodium citrate and citric acide (Uralit-U) on the correction of postoperative acidosis in patients who underwent uireterosigmostomy // Nephron. 1994; 66: 477–478.
23. Дзеранов Н. К., Рапопорт Л. М. Литолитическая терапия. Практические рекомендации. М.: ООО «Информполиграф». 2011. 16 с.

С. К. Яровой1, доктор медицинских наук Р. Р. Максудов

ФГБУ НИИ урологии МЗ РФ, Москва

1 Контактная информация

Гиперфосфатемия при хронической болезни почек

Медицинский совет №5-6 2013 года.

С.А. МАРТЫНОВ

, к.м.н.,
М.С. БИРАГОВА
,
М.Ш. ШАМХАЛОВА
, д.м.н.,
М.В. ШЕСТАКОВА
, д.м.н., профессор,
ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России
Почки играют ведущую роль в регуляции и поддержании физиологического уровня фосфора в организме. В норме уровень фосфора в сыворотке крови составляет от 0,81 до 1,45 ммоль/л [1].

Наибольший объем потребляемого с пищей фосфора экскретируется почками (800–900 мг из 1200–1500 мг), остальная часть с фекалиями (400–600 мг). В почках, в эпителии проксимальных канальцев, происходит реабсорбция фильтруемого фосфора при помощи натрий-зависимых переносчиков – IIa, IIc и PIT2. Ведущими гормонами, регулирующими гомеостаз фосфора в организме, являются паратиреоидный гормон (ПТГ), вырабатываемый паращитовидными железами и фактор роста фибробластов 23 (ФРФ-23), продуцируемый остеобластами (ростковые клетки костной ткани, предшественники остеоцитов) и остеоцитами в костях. У здоровых людей повышение потребления продуктов, содержащих фосфор, вызывает компенсаторное увеличение образования ПТГ и ФРФ-23 для усиления фосфатурии посредством снижения экспрессии транспортеров фосфора в канальцах. Кроме того, ФРФ-23 снижает продукцию кальцитриола (1,25 (ОН)2 D3) в почечной ткани путем подавления 1α-гидроксилазы и стимуляции 24-гидроксилазы, и тем самым уменьшает объем абсорбируемого фосфора в кишечнике [2, 3]. Исследование Health Professional Follow-up Study, проведенное среди 1 261 чел. с преобладанием лиц с сохранной почечной функцией, подтвердило наличие прямой связи между потреблением фосфора с пищей и уровнем ФРФ-23 в крови [4].

Среди причин, вызывающих развитие гиперфосфатемического синдрома, таких как идиопатический гиперпаратиреоз, псевдогипопаратиреоз, дефицит ФРФ-23, распад опухоли и другие, поражение почек стоит на особом месте в связи с неуклонным ростом числа больных с хронической болезнь почек (ХБП) во всем мире. Уменьшение выведения фосфора с мочой и повышение его концентрации в крови развивается при снижении фильтрационной функции почек до 4 и 5 стадии ХБП, т. е. при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 30 мл/мин/1,73 м2. Выявлено, что до достижения этого значения СКФ нормофосфатемия поддерживается гиперпродукцией ФРФ-23, которая при наличии почечной патологии наблюдается уже при начальном снижении азотовыделительной функции почек – со 2-й стадии ХБП (СКФ менее 90 мл/мин/1,73 м2), и намного превышает образование самого ПТГ (рис. 1) [5].

Одним из начальных звеньев, вовлеченных в патогенез гиперфосфатемии, считалось снижение образования кальцитриола пораженными (склерозированными) почками. При этом уменьшается абсорбция кальция в кишечнике с развитием гипокальциемии, которая стимулирует продукцию ПТГ. В свою очередь ПТГ, кроме увеличения экскреции фосфора почками, повышает реабсорбцию кальция в канальцах, абсорбцию кальция в кишечнике путем индукции синтеза кальцитриола. Результатом действия ПТГ является повышение концентрации кальция в крови и снижение содержания кальция в костях (деминерализация костного матрикса) и фосфора в крови. Однако, по современным представлениям, инициатором развития вторичного гиперпаратиреоза может явиться ФРФ-23, повышенная продукция которого уже на ранних стадиях ХБП подавляет образование кальцитриола почками и тем самым запускает механизм «гипокальцемия – гиперпродукция ПТГ». Считается, что повышение концентрации циркулирующего ФРФ-23 при снижении фильтрационной функции почек имеет и ретенционный характер, т. к. катаболизм и деградация ФРФ-23 происходит в почечной ткани [2–5]. Необходимо отметить, что у больных, находящихся на лечении диализом, его уровень в крови превышает физиологический в 1 000 раз [6]. Более того, при почечной недостаточности нивелируется один, возможно, положительный эффект ФРФ-23 – подавление экспрессии гена ПТГ в паращитовидных железах путем стимуляции митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK). Это связано с уменьшением количества основного ко-рецептора ФРФ-23 – Klotho при уремии, который формирует активный комплекс ФРФ-23-Klotho-рецептор (FGFR1c) в паращитовидных железах и почках, и инактивацией лизинов в этом комплексе [5, 7]. Недавние исследования показали, что повышение ФРФ-23 связано с прогрессированием почечной недостаточности, гипертрофией левого желудочка и увеличением смертности больных ХБП от сердечно-сосудистых событий [8].

Эпидемиологические исследования продемонстрировали, что повышение сывороточного фосфора прямо и независимо ассоциированы с общей и сердечно-сосудистой смертностью больных на преддиализной стадии ХБП и на диализе [9]. Роль гиперфосфатемии в выживаемости больных с ХБП на диализе была убедительно продемонстрирована в крупном ретроспективном исследовании, проведенном на базе данных регистра US Renal Data System и Dialysis Morbidity and Mortality Study Wave [10]. Исследование показало, что относительный риск смерти от всех причин при уровне фосфора сыворотки более чем 6,5 мг/дл (2,09 ммоль/л) составлял 1,27 по сравнению с популяцией больных со значением фосфора сыворотки от 2,4 (0,77 ммоль/л) до 6,5 мг/дл. При этом факторами риска повышения фосфора крови, кроме гиперкреатининемии, явились формирование в молодом возрасте терминальной стадии почечной недостаточности, наличие сахарного диабета, женский пол, курение. Похожий уровень риска смерти (1,27 (95% ДИ 1,02–1,58) был выявлен в исследовании CARE (Cholesterol And Reccurent Events) среди 4 127 больных с перенесенным инфарктом миокарда на повышение уровня фосфора крови на каждые 1 мг/дл (0,32 ммоль/л) [11]. Исследования, проведенные среди больных ХПБ, четко продемонстрировали, что превышение фосфора в сыворотке более 3,5 мг/дл (1,13 ммоль/л) было связано с существенным ростом риска смерти, а его повышение на каждые 1 мг/дл увеличивал его на 18% [12, 13].

Популяционное исследование The Framingham Offspring Study показало, что повышение фосфора на каждые 1 мг/дл на 1,31 раз (95% ДИ 1,05–1,63) увеличивало риск развития сердечно-сосудистых катастроф (стенокардия, сердечная недостаточность (СН), мозговой инсульт, заболевания периферических артерий) [14]. У 10% участников 15-летнего проспективного исследования CARDIA (Coronary Artery Risk in Young Adults) было отмечено, что первоначальный уровень фосфора в сыворотке имеет тесную связь с кальцификацией коронарных артерий [15]. Выявлена тесная ассоциация гиперфосфатемии и гипертрофии левого желудочка (ЛЖ), формирование которой является предиктором летальности больных с ХБП. Так, среди 208 больных на 2–4 стадии ХБП (среднее значение фосфора составляло 1,1 ммоль/л) была выявлена ассоциация между повышением фосфора в сыворотке и индексом массы миокарда ЛЖ (ИМЛЖ), измеренной при помощи магнитного резонанса [16]. Более того, даже высоко-нормальный уровень фосфора в крови в пределах референсных значений был связан с повышением риска развития гипертрофии ЛЖ, который составлял 1,27 (95% ДИ 1,09–1,47) у 4 055 молодых людей с нормальной почечной функцией [17]. Риск выявления СН увеличивался в 1,74 раза на повышение фосфора в крови на каждые 1 мг/дл у 3 300 участников исследования без СН и ХБП, где оценивалось наличие связи между уровнем фосфора в крови с эхокардиографическими признаками гипертрофии ЛЖ [18].

Помимо ухудшения податливости артерий и усиления их жесткости, гиперфосфатемия тесно вовлечена в механизмы развития и прогрессирования кальцификации сосудов, включающие минерализацию сосудистых гладкомышечных клеток (СГМК) посредством потока фосфора через натрий-зависимые транспортеры, апоптоз СГМК, подавление дифференциации моноцитов/макрофагов в остеокласт-подобные клетки, повышение уровня ФРФ-23 и изменение экспрессии ко-рецептора Klotho. Сосудистая кальцификация как исход нарушения минерального метаболизма тесно ассоциирована с усилением костной резорбции и адинмическим ремоделированием кости, но часто предшествует костным изменениям. Следовательно, гиперфосфатемия и изменение баланса индукторов и ингибиторов кальцификации, наличие системного воспаления, оксидативного стресса способствуют формированию медиакальциноза при ХБП [19–22]. Как и в выше упомянутой работе CARDIA, в исследовании MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis) была выявлена связь гиперфосфатемии с кальцификацией. Так, у 439 больных ХБП молодого и среднего возраста с нормальной функцией почек повышение уровня фосфора в сыворотке на каждые 1 мг/дл было связано с учащением формирования кальцификации коронарных артерий на 21%, аортального и митрального клапанов на 25% и 62% соответственно [23].

Гиперфосфатемия способствует не только прогрессированию почечной недостаточности (удвоение креатинина крови, наступление терминальной стадии почечной недостаточности), но и снижению нефропротективного эффекта ингибитора ангиотензин-превращающего фермента рамиприла, что было продемонстрировано в исследовании REIN (Ramipril Efficacy In Nephropathy Study) с участием 331 больного ХБП с альбуминурией и со СКФ от 20 до 70 мл/мин/1,73 м2 [24]. Кроме того, в исследовании Framingham Heart Study было показано, что превышение уровня фосфора сыворотки предела 2,5–3,49 мг/дл (0,80–1,13 ммоль/л) увеличивал риск развития ХБП в 2,14 раза (95% ДИ 1,07–4,28), что подтверждается данными исследования NHANES III (the Third National Health and Nutritional Examination Survey), где было выявлено, что повышение фосфора более 4 г/дл (1,29 ммоль/л) увеличивало относительный риск развития терминальной почечной недостаточности на 1,9 раза (95% ДИ 1,03–3,53) [25].

В настоящее время контроль уровня фосфора в крови у больных ХБП занимает одну из ведущих позиций в комплексе лечебно-диетических мероприятий у больных ХБП. Целевое значение фосфора в крови у больных на додиализной стадии ХБП и на диализе не должно превышать 1,45 ммоль/л [1]. Основными мерами, позволяющими корригировать гиперфосфатемию, являются модификация диеты (ограничение фосфора до 0,8–1 г в сут., в особых случаях до 0,4–0,7 г.) и применение фосфат-биндеров. Теоретически гипофосфатная диета должна рекомендоваться уже с 3–4-й стадии ХБП даже при отсутствии повышения уровня фосфора в крови по лабораторным данным. Исследования показали, что низкое потребление фосфатов с пищей вплоть до вегетарианской диеты приводило к нормализации уровня фосфора в крови, снижению фосфатурии и уровня ФРФ-23 в сыворотке [26]. Но ограничение фосфора с потребляемой пищей весьма затруднено в связи с очень высоким содержанием фосфатов в современных продуктах и напитках, отсутствием в описании содержимого продовольственного товара массы фосфатов. Наличие в белковой пище фосфатов вынуждает к ограничению количества белка и у диализных больных, т. е. при трудно-контролируемой гиперфосфатемии необходимо учитывать фосфорно-белковый коэффициент продукта.

Действие большинства фосфат-биндеров основано на соединении препарата с ионами фосфора с дальнейшей преципитацией в кишечнике, в виде нерастворимых и неабсорбируемых комплексов, выводящихся с фекалиями [5]. Первыми фосфат-биндерами, применяемыми с 1970-х гг., являются препараты, содержащие алюминий (Al) (соли алюминия). Дополнительным эффектом гидроксида алюминия в регуляции нарушения обмена фосфора считается его возможность образовывать с ионами фосфора в крови «соединение», которое маскирует сам фосфор. Хотя соли алюминия имели высокую эффективность, но при накоплении (в кишечнике всасывается 0,1% Al) приводили к алюминиевой интоксикации. Это проявляется когнитивными нарушениями (Al проникает через гемато-энцефалический барьер), развитием остеомаляции (Al блокирует минерализацию остеоида) и усилением анемии (Al связывается с ферритином и трансферрином) [27]. В настоящей практике их применяют кратковременно (2–4 нед.) в качестве «скорой помощи» при необходимости быстро устранить чрезмерную гиперфосфатемию.

Широкое использование в качестве фосфат-биндеров получили соли кальция и магния. Одним из нежелательных эффектов солей кальция является развитие персистирующей гиперкальциемии у каждого второго пациента, особенно при совместном назначении с аналогами витамина Д, что усиливает процессы кальцификации тканей [28]. Следовательно, максимальная суточная доза препаратов должна составлять не более 1,5 г элементарного кальция в сутки с условием динамического контроля уровня кальция в крови [1]. Карбонат кальция имеет длительное время распада, связывается с фосфором в кислой среде желудка (pH 5,0), ощелачивая ее, и там же частично теряет свою эффективность вследствие конкурирования ионов водорода с фосфором. Поэтому действие карбоната кальция может быть ограничено при приеме больными ХБП ингибиторов протонной помпы. Преимуществом ацетата кальция считается, что он в 3 раза меньше вызывает гиперкальциемию и во столько же раз эффективнее связывает фосфор, чем карбонат кальция, но вызывает большее число побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Менее используемыми солями кальция являются кальция альгинат, кальция лактат и кальция кетоглутарат [5].

Альтернативой алюминий- и кальций-содержащим фосфат-биндерам, но менее эффективными считаются препараты, содержащие соли магния. Хотя в некоторых исследованиях было показано, что эти препараты предохраняют от сосудистой кальцификации, улучшают толщину интимы-медии сонной артерии у больных на диализе, их эффект остается не до конца изученным. В эксперименте было показано, что магний оказывает негативное действие на сосудистую кальцификацию и остеогенную дифференциацию путем увеличения и восстановления активности рецепторов потенциального канала типа меластатина 7 и повышения экспрессии антикальцификационных протеинов (остеопонтин, костный морфогенетический протеин (BMP-7) и Gla-протеин), а также снижает уровень ПТГ в сыворотке. Новый комбинированный фосфат-биндер, состоящий из ацетата кальция и карбоната магния, показал хороший фосфат-связывающий эффект у диализных больных, кроме некоторого повышения общего кальция в крови без изменения со стороны ее ионизированной фракции и развития асимптоматической гипермагниемии [5].

Лантана карбонат, открытый в 1839 г., только с недавнего времени успешно применяется в США и Европе. Кроме отсутствия в нем кальция, одним из преимуществ препарата является то, что его фосфор-связывающее действие может происходить при колебании pH от 1 до 7, т. е. он одинаково эффективен в кислой среде желудка и при более высокой pH двенадцатиперстной и тонкой кишки. Более того, лантана карбонат является высоконерастворимым соединением, и только 0,001% препарата абсорбируется в кишечнике. При его назначении необходимо учитывать, что препарат имеет свойство ингибировать цитохром 450, что может привести к нарушению метаболизма различных фармакологических препаратов [5].

Одним из эффективных фосфат биндеров, недавно зарегистрированных в России, является севеламера гидрохлорид – синтетический, нерастворимый в воде полимер, не содержащий кальций (поли(аллиламина гидрохлорид)). Препарат, помимо высокоэффективного фосфор-связывающего действия, в желудочно-кишечном тракте соединяется с желчными кислотами, что считается причиной снижения уровня липопротеидов низкой плотности в крови. Исследования, инициированные компанией Genzyme Corp., не подтвердили связывание севеламера гидрохлорида с широко используемыми липофильными лекарственными препаратами, такими как эналаприл, метопролол, дигоксин и варфарин [29, 30]. Более того, применение севеламера гидрохлорида приводило к улучшению податливости артериальной стенки у больных на гемодиализе. Так, прием препарата в течение 11 мес. способствовал достоверному снижению скорости пульсовой волны, что в большей степени объясняется отсутствием кальция в препарате [31, 32]. Эти дополнительные эффекты препарата могут замедлить развитие атеросклероза и кальцификации сосудов, сократить частоту развития неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений, тем самым снижать общую и кардиоваскулярную смертность в популяции больных ХБП.

Последние данные по эффективности различных фосфат-биндеров будут получены в результатах недавно завершенных клинических исследований «A Double Blind Randomized Placebo Trial of Maintenance of Normal Serum Phosphorus in CKD» (сравнение эффекта применения ацетата кальция, лантана карбонат, севеламера гидрохлорид с плацебо на жесткость артерий и коронарную кальцификцию у больных ХБП с СКФ 20–45 мл/мин/1,73 м2), «Effects of Phosphate Binding With Sevelamer in Stage 3 Chronic Kidney Disease» (изучение влияния севеламера гидрохлорида по сравнению с плацебо на ИМЛЖ и жесткость артерий) и инициированном в конце 2011 г. исследовании «Impact of Phosphate Reduction On Vascular End-points in CKD» (оценка влияния лантана карбоната на жесткость артерий и кальцификацию аорты у больных с 3б и 4 стадией ХБП) [33–35].

Таким образом, раннее выявление гиперфосфатемии, предписание гипофосфатной диеты и назначение современных эффективных фосфор-связывающих препаратов с тщательным мониторингом показателей фосфорно-кальциевого баланса является одним из первоначальных диетических и терапевтических подходов, позволяющих предупредить развитие тяжелых инвалидизирующих осложнений не только со стороны минерально-костного обмена, но и сердечно-сосудистой системы.

Литература

1. Национальные рекомендации по минеральным и костным нарушениям при хронической болезни почек // Нефрология и диализ. 2011. Т. 13. №2. С. 33–51. 2. Hruska K.A., Mathew S., Lund R. et al. Hyperphosphatemia of chronic kidney disease // Kidney International. 2008. №74. Р. 148–157. 3. Jüppner H. Phosphate and FGF-23 // Kidney Int. 2011. №79. S24–S27. 4. Gutiérrez O.M., Wolf M., Taylor E.N. Fibroblast growth factor 23, cardiovascular disease risk factors, and phosphorus intake in the health professionals follow-up study // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2011. №6. Р. 2871–2878. 5. Hutchison A.J., Smith C.P., Brenchley P.E.C. Pharmacology, efficacy and safety of oral phosphate binders // Nat. Rev. Neprol. 2011. №7. Р. 578–589. 6. Imanishi Y., Inaba M., Nakatsuka K. et al. FGF-23 in patients with end-stage renal disease on hemodialysis // Kidney Int. 2004. №65. Р. 1943–1946. 7. Kuro-o M. Phosophate and Klotho // Kidney Int. 2011. №79. S20–S23. 8. Heine G.H., Seiler S., Fliser D. FGF-23: the rise of a novel cardiovascular risk marker in CKD // Nephrol. Dial. Transplant. 2012. №27. Р. 3072–3081. 9. Kestenbaum B., Sampson J.N., Rudser K.D. et al. Serum phosphate levels and mortality risk among people with chronic kidney disease // J. Am. Soc. Nephrol. 2005. №16. Р. 520–528. 10. Block G., Hulbert-Shearon T. et al. Association of serum phosphorus and calcium x phosphate product with mortality risk in chronic hemodialysis patients: A national study // Am. J. Kidney Dis. 1998. №31. Р. 607–617. 11. Tonelli M., Sacks F., Pfeffer M. et al. Relationship between serum phosphate level and cardiovascular event rate in people with coronary disease // Circulation. 2005. №112. Р. 2627–2633. 12. Kestenbaum B., Sampson J.N., Rudser K.D. et al. Serum phosphate levels and mortality risk among people with chronic kidney disease // J. Am. Soc. Nephrol. 2005. №16. Р. 520–528. 13. Palmer S.C., Hayen A., Macaskill P. et al. Serum levels of phosphorus, parathyroid hormone, and calcium and risks of death and cardiovascular disease in individuals with chronic kidney disease: A systematic review and meta-analysis // JAMA. 2011. №305. Р. 1119–1927. 14. Dhingra R., Sullivan L., Fox S. et al. Relations of serum phosphorus nd calcium levels to the incidence of cardiovascular disease in the community // Arch. Int. Med. 2007. №167. Р. 879–885. 15. Foley R.N., Collins A.J., Herzog C.A. et al. Serum phosphorus levels associate with coronary atherosclerosis in young adults // J. Am. Soc. Nephrol. 2009. №20. Р. 397–404. 16. Chue C.D., Edwards N.C., Moody W.E. et al. Serum phosphate is associated with left ventricular mass in patients with chronic kidney disease: A cardiac magnetic resonance study // Heart. 2012. №98. Р. 219–224. 17. Foley R.N., Collins A.J., Herzog C.A. et al. Serum phosphate and left ventricular hypertrophy in young adults: The coronary artery risk development in young adults study // Kidney Blood Press. Res. 2009. №32. Р. 37–344. 18. Dhingra R., Gona P., Benjamin E.J. et al. Relations of serum phosphorus levels to echocardiographic left ventricular mass and incidence of heart failure in the community // Eur. J. Heart. Fail. 2010. №12. Р. 812–818. 19. Blacher J., Guerin A.P., Pannier B. et al. Impact of aortic stiffness on survival in end-stage renal disease // Circulation. 1999. №99. Р. 2434–2439. 20. Vlachopoulos C., Aznaouridis K., Stefanadis C. Prediction of cardiovascular events and all-cause mortality with arterial stiffness: A systematic review and meta-analysis // J. Am. Coll. Cardiol. 2010. №55. Р. 1318–1327. 21. Kendrick J., Chonchol M. The role of phosphorus in the development and progression of vascular calcification // Am. J. Kidney Dis. 2011. №58. Р. 826–834. 22. Giachelli C.M. Vascular calcification: In vitro evidence for the role of inorganic phosphate // J. Am. Soc. Nephrol. 2003. №14. Р. 5300–5304. 23. Adeney K.L., Siscovick D.S., Ix J.H. et al. Association of serum phosphate with vascular and valvular calcification in moderate CKD // J. Am. Soc. Nephrol. 2009. №20. Р. 381–387. 24. Zoccali C., Ruggenenti P., Perna A. et al. Phosphate may promote CKD progression and attenuate renoprotective effect of ACE inhibition // J. Am. Soc. Nephrol. 2011. №22. Р. 1923–1930. 25. O’Seaghdha C.M., Hwang S.J., Muntner P., Melamed M.L., Fox C.S. Serum phosphorus predicts incident chronic kidney disease and end-stage renal disease // Nephrol. Dial. Transplant. 2011. №26. Р. 2885–2890. 26. Moe S.M., Zidehsarai M.P., Chambers M.A. et al. Vegetarian compared with meat dietary protein source and phosphorus homeostasis in chronic kidney disease // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2011. №6. Р. 257–264. 27. Wills M.R., Savory J. Aluminium poisoning: dialysis encephalopathy, osteomalacia, and anemia // Lancet. 1983. №2. Р. 29–34. 28. Schaefer K., Umlauf E., von Herrath D. Reduced risk of hypercalcemia for hemodiaylisis patients by administering calcitriol at night // Am. J. Kidney Dis. 1992. №19. Р. 460–464. 29. Burke S., Amin N., Incerti C., Plone M., Watson N. Sevelamer hydrochloride (Renagel), a nonabsorbed phospaht-binding polymer, does not interfere with digoxin or warfarin pharmacokinetics // J. Clin. Pharmacol. 2001. №41. Р. 193–198. 30. Burke S., Amin N., Incerti C., Plone M., Lee J.W. Sevelamer hydrochloride (Renagel), a phospaht-binding polymer, does not alter the pharmacokinetics of two commonly used antihypertensive in healthy volunteers // J. Clin. Pharmacol. 2001. №41. Р. 199–205. 31. Othmane T.E.H., Bakonyi G., Egresits J. et al. Effect of sevelamer on aortic pulse wave velocity in patients on hemodialysis: A prospective observational study // Hemodial. Int. 2007. №11. S13–S21. 32. Takenaka T., Suzuki H. New strategy to attenuate pulse wave velocity in haemodialysis patients // Nephrol. Dial. Transplant. 2005. №20. Р. 811–816. 33. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00785629?term=A+Double+Blind+Randomized+Placebo+Trial+of+M… 34. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00806481?term=Effects+of+Phosphate+Binding+With+Sevelamer+… 35. https://www.anzctr.org.au/Trial/Registration/TrialReview.aspx?id=335812