Роль Уро–ваксома в комплексном лечении больных хроническим пиелонефритом и циститом

нфекционно–воспалительные заболевания органов мочеполовой системы занимают важное место в структуре урологической патологии, особенно среди женщин. 80–90% всех больных хроническим пиелонефритом и циститом составляют женщины; 10–20% женщин хотя бы один раз за период взрослой жизни испытывают эпизод инфекции мочевой системы [8,14]. Несмотря на огромное количество мощных антибиотиков проблема лечения больных с мочевыми инфекциями далека от своего разрешения. В первую очередь причина этого нам видится в отсутствии комплексного подхода. Врач обнаружил бактериурию и лейкоцитурию у пациентки; вкупе с жалобами на боль в области почек, учащенное болезненное мочеиспускание, подъем температуры тела и т.п. это, безусловно, является показанием к назначению лечения. Какую же цель ставит себе врач в такой ситуации? Добиться эрадикации возбудителя и, опосредованно, купировать воспаление. И достижение этой цели, судя по отечественным и зарубежным публикациям, предполагается путем назначения антимикробных препаратов. Можно ли антибактериальной терапией уничтожить микробный агент в случае неосложненного острого или обострения хронического неспецифического пиелонефрита или цистита? Да, в подавляющем большинстве случаев. А можем ли мы при этом говорить о выздоровлении пациентки? Отнюдь не всегда. Конечно, в ситуации острого цистита, спровоцированного каким–то очевидным однократным действием, прием фосфомицина может в течение суток купировать дизурию и санировать мочу. Вполне вероятно, что при отсутствии повторной провокации пациентка никогда больше не заболеет циститом. В этом случае выздоровление произошло в результате приема антибиотика. К сожалению, обстоятельства обычно складываются иначе. Значительно чаще на прием приходит пациентка, которая получила множество курсов антибактериальной терапии – как по поводу инфекций мочеполовой системы, так и по поводу сопутствующих заболеваний. Какое решение примет среднестатистический врач? Назначить более сильный антибиотик в максимальной дозировке. Добьется он уничтожения возбудителя? Весьма вероятно, да. Вылечит ли он этим пациентку?Скорее всего, нет. Пациентка, о которой мы говорили выше, длительное время лечилась антибиотиками. Со стопроцентной уверенностью можно утверждать, что у нее имеется дисбактериоз кишечника и влагалища, нарушен иммунный ответ. Велика вероятность наличия в моче, помимо микробной флоры, также грибов. Длительное течение инфекционно–воспалительного процесса в таких неблагоприятных условиях фактически
переводит неосложненную инфекцию мочевых путей в осложненную
, так как способствует селекции устойчивых возбудителей и нарушает естественный пассаж мочи. Таким образом, применения только антибактериальной терапии недостаточно, необходимо также комплексное
патогенетическое воздействие
. К патогенетическим мероприятиям следует отнести лазеротерапию (со строгим учетом противопоказаний), инфузионную, антиоксидантную, противовоспалительную терапию. Кроме того, следует использовать недавно зарегистрированный в России препарат
Уро–ваксом
, который фактически является средством этиопатогенетического лечения мочевых инфекций. Уро–ваксом представляет собой 6 мг лиофилизированных бактериальных лизатов 18 различных штаммов
Е. Coli
, заключенных в желатиновую капсулу для ежедневного приема натощак один раз в сутки. Поскольку именно
Е. Coli
является основным возбудителем как осложненных, так и неосложненных мочевых инфекций [2,3], целенаправленность Уро–ваксома можно расценивать, как этиотропный эффект. Однако было зафиксировано угнетающее влияние Уро–ваксома и на
S. aureus,
и
C. albicans
[7]. По механизму действия Уро–ваксом является иммуномодулятором; экспериментальными исследованиями было установлено его активирующее действие на лимфоциты и макрофаги. Уро–ваксом повышает как гуморальный, так и клеточный иммунный ответ, таким образом усиливая естественную защиту против микробного агента. Уро–ваксом первоначально назначают в комплексе с антимикробной терапией; основная цель – уменьшение частоты и тяжести рецидивов и обострений. В дальнейшем возможно проведение профилактических курсов Уро–ваксома. Необычайно важные результаты получили Bottex et al. [5], которые установили, что
Уро–ваксом достоверно уменьшает иммуносупрессию, вызываемую антибиотиками
. Зарубежный опыт показывает целесообразность применения Уро–ваксома в клинической практике. Schulman et al. [13] оценивали эффективность Уро–ваксома на примере 160 пациентов с инфекциями мочевых путей. 82 из них получали Уро–ваксом (средний возраст 45,3±2,0 года, 84% женщин) и 78 – плацебо (возраст 45,0±1,8 лет, 83% женщин). Пациенты получали Уро–ваксом по 6 мг или плацебо 1 раз в день в течение 3–х месяцев; затем в течение еще 3–х месяцев за ними велось наблюдение. Бактериурия значительно реже регистрировалась в группе Уро–ваксома, чем в контроле: 31 против 59 во время лечения (р<0,001) и 27 против 55 в период наблюдения (р<0,001). В группе Уро–ваксома за 6 месяцев отмечено 0,7 случая рецидива, в то время как в контроле это происходило в 2 раза чаще. Соответственно пациенты из группы Уро–ваксома существенно меньше принимали антибиотики. Авторы подчеркивают длительный эффект последействия в основной группе. Побочные эффекты в виде незначительных кожных проявлений отмечены у 2 больных, получавших Уро–ваксом, и у 11 – плацебо. Magasi et al. [10], проводившие исследование по тому же дизайну со 112 пациентами, получили аналогичные данные: у пациентов, леченных Уро–ваксомом, обострение отмечалось в 13,8% случаев в течение полугода, в то время как среди принимавших плацебо – в 79,6%. Побочных реакций данные авторы не зафиксировали вообще. Изучена эффективность Уро–ваксома на примере 64 больных с травмой позвоночника (67% из них были мужчины). Все они подвергались регулярной или постоянной катетеризации мочевого пузыря; у всех в моче присутствовало повышенное число лейкоцитов. У большинства больных получен рост
Е. Coli
; в единичных случаях – рост
Proteus spp.,Klebsiella spp; S. aureus
. Пациентам поводился трехмесячный курс антибактериальной терапии с последующим приемом Уро–ваксома или плацебо (также в течение 3–х месяцев). В обеих группах на фоне приема антибиотиков было получено значительное улучшение, которое сохранялось у пациентов, получавших Уро–ваксом, но вернулось к исходному уровню в группе плацебо. Незначительные побочные эффекты отметили соответственно 6 и 5 пациентов [6]. Длительный эффект последействия Уро–ваксома был отмечен Tammen et al. [15]. В дополнение к стандартной схеме (3 месяца прием Уро–ваксома, 3 месяца наблюдение) авторы продолжили контроль состояния больных еще на 5 месяцев. В основную группу был включен 61 пациент (85% женщин), в контрольную, получавшую плацебо – 59 больных (86% из них – женщины). В течение полугода пациенты контрольной группы имели в среднем 1,8 обострения инфекций мочевых путей, в то время как в основной группе этот показатель составил лишь 0,82 (р<0,05). Хотя антибактериальная терапия в первые 3 недели исследования была схожей в обеих группах, в дальнейшем потребность в повторных курсах приема антибиотиков в основной группе была достоверно ниже.
Клинические проявления мочевых инфекций
(пиурия, бактериурия, дизурия)
на фоне приема Уро–ваксома купировались быстрее
. В целом эффективность комплексного лечения в основной группе составила 95,1%, в то время как в контроле – всего 72,9%. Положительный эффект сохранялся в течение всего срока наблюдения у 95,1% больных, получавших Уро–ваксом, и у 60,3% пациентов из группы плацебо. Описана также методика дробной терапии (первые 10 дней каждого месяца в течение трех месяцев подряд) Так, Schneider [12] назначал Уро–ваксом 116 женщинам (средний возраст 35,6 лет), страдающим неосложненным циститом. Около четверти пациенток были включены в исследование в период ремиссии. Лечение проводилось по 10 дней каждый месяц в течение полугода. Ранее эти больные ежегодно отмечали в среднем 3,4 обострения цистита; на фоне прерывистого приема Уро–ваксома их число снизилось до 1,2. Такая схема лечения также хорошо переносилась больными, выраженность и частота побочных эффектов были незначительны. Была доказана целесообразность проведения поддерживающей терапии бустерной дозой Уро–ваксома у женщин в постменопаузе. Назначали Уро–ваксом 58 женщинам (средний возраст 66,3 года), имевшим в среднем 3,4 обострения хронического цистита ежегодно. Схема лечения была следующая: в течение 3–х месяцев пациентки принимали Уро–ваксом по 1 капсуле ежедневно, затем следовал трехмесячный перерыв, затем еще в течение 3–х месяцев больные получали Уро–ваксом по 10 дней в месяц. Всего за 9 месяцев наблюдения частота рецидивов снизилась на 64,7%, составив в среднем 1,8. Незначительная тяжесть в желудке после приема препарата была отмечена у одной пациентки, других осложнений лечения не зафиксировано [11]. Существует еще один аспект проблемы лечения мочевых инфекций. В Уральском, Сибирском и Дальневосточном федеральном округах (74% территории России) сохраняется эпидемия туберкулеза, то есть заболеваемость населения превышает 100 на 100 000 [4]. В этих условиях рекомендации по лечению инфекций мочеполовой системы, созданные для благополучных условий, в полном объеме применять нельзя, так как возникает риск снижения высеваемости микобактерии туберкулеза (МБТ) и, следовательно, поздней диагностики уротуберкулеза, а также возрастает частота лекарственной устойчивости МБТ. В зоне эпидемии туберкулеза лечение предположительно неспецифических инфекций должно начинаться с препаратов, которые заведомо не оказывают угнетающего влияния на микобактерию туберкулеза:
Амоксицилин/клавулоновая кислота
– антибиотик широкого спектра, обладает бактерицидным действием, в том числе по отношению к штаммам, резистентным к амоксициллину.
Гентамицин
– аминогликозид широкого спектра действия. Бактерициден, проникает через клеточную мембрану.
Фосфомицина трометамол
– антибиотик широкого спектра действия, активен в отношении большинства грам–u1086 отрицательных и грамположительных бактерий. После однократного перорального приема фосфомицина трометамола через 3 часа в моче создается концентрация, которая значительно выше, чем минимальная ингибирующая концентрация для основных уропатогенных штаммов бактерий, и сохраняется в течение 72–80 часов. В настоящее время к фосфомицину трометамолу зарегистрирована самая низкая резистентность микрофлоры [9].
Цефтриаксон
– цефалоспориновый антибиотик III генерации, действует бактерицидно. Высоко устойчив к действию ? –лактамаз. Эффективен в отношении аэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе устойчивых к пенициллинам и другим цефалоспоринам. Выводится почками (60%) и через кишечник. Бактерицидные концентрации сохраняются на протяжении 24 часов.
Нитрофурантоин
– противомикробный препарат из группы производных нитрофурана; выпускается в виде таблеток, покрытых кишечно–растворимой оболочкой. Оказывает бактериостатическое и бактерицидное действие на грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, в том числе устойчивые к антибиотикам и сульфаниламидам.
Пиобактериофаг (секстафаг)
– стерильная смесь очищенных фильтратов фаголизатов бактерий стафилококков, стрептококков, протея, синегнойной палочки, клебсиелл пневмонии, эшерихии коли; выпускается готовым к употреблению в виде прозрачной жидкости желтого цвета различной степени интенсивности с зеленоватым оттенком. В качестве препарата, усиливающего эффективность антибактериальной терапии, а в ряде случаев ее заменяющего, следует рассматривать
Уро–ваксом
. Лечебный эффект Уро–ваксома обусловлен стимуляцией Т–клеточного иммунитета, повышением продукции эндогенного интерферона и созданием высокого уровня IgA в моче [15]. Назначается натощак по 1 капсуле в день в течение 10 дней при остром цистите и до 3–х месяцев – при хронических инфекциях мочевого тракта. Учитывая, что основным возбудителем инфекционно–воспалительных заболеваний мочевого тракта является
E. Coli
, применение специфически направленного препарата, не являющегося антибиотиком, является весьма перспективным. Очевидно, что лечение Уро–ваксомом никоим образом не скажется на частоте выявления МБТ и не вызовет развития ее устойчивости, поэтому Уро–ваксом абсолютно показан больным, получающим терапию ex juvantibus 1 типа [1]. Перечисленные выше препараты оказывают бактерицидное действие на основные виды неспецифических микроорганизмов, не тормозя в то же время рост микобактерии туберкулеза и, следовательно, не оказывают отрицательного влияния на бактериологическую диагностику. После выполнения 2–3–х посевов мочи на МБТ в случае отсутствия эффекта можно назначить фторхинолоны (например, норфлоксацин или ципрофлоксацин). Мы применили Уро–ваксом в комплексном лечении 18 пациентов с рецидивирующими инфекциями мочеполовой системы. У 15 был хронический неспецифический пиелонефрит, у 2 – хронический цистит и у 1 – хронический уретрит, поддерживаемый головчатой гипоспадией уретры. В 16 случаях возбудителем являлась
Е. Coli
, в 1 –
Enterobacter
, еще у одного пациента –
S. aureus
. Уро–ваксом назначался курсом на 3 месяца сразу после завершения антибактериальной терапии. Ни в одном случае не отмечены какие–либо побочные реакции на Уро–ваксом. Пациенты являлись на контрольный прием, включавший общий анализ мочи, 2 раза в месяц. Общий срок наблюдения – 6 месяцев. У всех пациентов получен устойчивый эффект, выражающийся в отсутствии клинических проявлений инфекций мочевых путей, санации мочи, прекращении бактериурии. Ни у одного больного не возникло обострение заболевания. Таким образом,
Уро–ваксом
следует рассматривать как
перспективный препарат этиопатогенетического действия
для лечения инфекций мочевых путей, который должен входить в схему комплексной терапии. Необходимо проведение цикла исследований для определения возможности применения Уро–ваксома в лечении различный категорий больных, в том числе детей, и, вероятно, расширения показаний.

Литература 1. Кульчавеня Е.В. Трудности диагностики туберкулеза мочеполовой си- стемы. – Новосибирск, 2004. 2. Рафальский В.В., Страчунский Л.С., Кречикова О.И. и соавт. Рези- стентность возбудителей амбулаторных инфекций мочевыводящих путей по данным многоцентровых микробиологических исследований UTIAP–I и UTIAP–II.//Урология.–2004.–№ 2.– С. 14–17. 3. Рафальский В.В., Страчунский Л.С., Коган М.И. и соавт. Антибак- териальная терапия осложненных инфекций мочевыводящих путей у амбулаторных пациентов.//Урология. – 2004. – № 5. – С. 25–29. 4. Состояние противотуберкулезной помощи населению Сибирского и Дальневосточного федеральных округов по итогам работы в 2003 году /под ред. Краснова В.А. – Новосибирск, 2004. 5. Bottex C., Martin A., Fontangens R. Action of a mycotoxin on the immune response of the mouse – interaction with an immunomodulator. Immunopharm Immunotoxic 1990; 12: 311–325. 6. Hachen H.J. Oral immunotherapy in paraplegic patients with chronic urinary tract infections: a double–blind, placebo–controlled trial. // J. Urol., 1990; 143: 759–763. 7. Hockertz St. Immunomodulatory effects of immunoactive fractions of selected E.Coli strains on the macrophage. Arzneim Forsch Drug Res. 1990; 40: 1068–1072/ 8. Johnson JR, Stamm WE. Urinary tract infections in women: diagnosis and treatment. Ann Intern Med 1989; 111: 906–917. 9. Kahlmeter G., Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2000) 46 Suppl., S1 – 15 –22 (цит. по журналу «Врачебное сословие», 2004. – № 3. – с. 32–36. 10. Magasi P, Panovics J, Illes A, Nagy M. Uro–Vaxom and the management of recurrent urinary tract infection in adults: a randomizes multicenter double–blind trial. Europ Urol 1994; 26: 137–140. 11. Popa G, Lauber K–D, Rothe H, Rugendorff E. Rezidivierende Harnwegsinfektionen in der Postmenopause. Wirksamkeit einer oralen Immuntherapie mit E. Coli–fraktionen. Munch med Wschr 1996; 138: 713–716. 12. Schneider H–J. New therapeutic approach for recurrent urinary tract infections. Marked reduction in recurrence rate in women with uncomplicated cystitis – few side effects, high compliance. Der Allgemeinarzt 1990; 12:626–633. 13. Schulman CC, Corbusier A, Michiels H, Taenzer HJ. Oral immunotherapy of recurrent urinary tract infections: a double–blind placebo–controlled multicenter study. J Urol 1993; 150: 917–921. 14. Schultz HJ, McCaffrey LA, Keys TF, Nobrega FT. Acute cystitis: a prospective study of laboratory tests and duration of therapy. Mayo Clin Proc 1984; 59: 391–397. 15. Tammen H. аnd the German urinary tract infection study group. Immunobiotherapy with Uro–Vaxom in recurrent urinary tract infection. //Br J Urol 1990; 65: 6–9.

Уро-Ваксом® (Uro-Vaxom®)

Активизация иммунной реакции после перорального приема препарата Уро-Ваксом® начинается в зоне пейеровых бляшек тонкой кишки. Усиление иммунного ответа в мочеполовом тракте под воздействием препарата Уро-Ваксом® происходит в двух направлениях:

1. Активизация гуморального иммунного ответа (активация Т- и В-лимфоцитов, синтез различных анти-Е. coli-антител, синтез иммуноглобулина класса А).

2. Активизация неспецифического иммунного ответа (макрофаги и NK-клеточный фагоцитоз).

Благодаря данной активизации препарат Уро-Ваксом® эффективен в отношении не только Е. coli, но также в отношении и других уропатогенов, включая различные серотипы Е. coli и/или возбудители, принадлежащие к другим родам бактерий.

Исследования in vitro показали, что препарат Уро-Ваксом® стимулирует активность макрофагов и нейтрофилов, активизирует созревание дендритных клеток и увеличивает экспрессию адгезивных молекул нейтрофилами. Активация и созревание дендритных клеток являются центральными звеньями клеточного ответа для запуска соответствующего иммунного ответа в кишечнике.

Благодаря активации В-лимфоцитов увеличивается синтез иммуноглобулина А, в т.ч. в моче. Кроме того, исследования на мышах показали, что препарат Уро-Ваксом® повышает активность лейкоцитов в крови и секрецию фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), интерлейкина-6 (ИЛ-6), интерлейкина-12 (ИЛ-12), интерферона-альфа (ИФН-альфа) перитонеальными клетками, а также иммуноглобулина G (IgG) в культуре клеток селезенки. Молекулярный механизм, посредством которого препарат Уро- Ваксом® стимулирует клетки врожденного иммунитета, вероятно, связан с его способностью активировать образ-распознающие рецепторы (PRR). В исследованиях in vitro с использованием клеточных линий НЕК.293 с экспрессией мембранных и цитоплазматических образ-распознающих рецепторов (Toll-подобные рецепторы (TLR) или Nod-подобные рецепторы (Nod)) и наличием репортерных генов было выяснено, что компоненты, содержащиеся в препарате Уро-Ваксом®, распознаются рецепторами TLR2 и TLR4 и в меньшей степени Nod2, но не распознаются такими рецепторами, как TLR3, TLR5, TLR7, TLR8 or TLR9. Активация указанных рецепторов, связанная с патоген- ассоциированными молекулярными паттернами (PAMPs), включающими малые молекулы бактериальной стенки из состава препарата Уро-Ваксом®, запускает каскад иммунных реакций.

Препарат Уро-Ваксом® способствует возникновению следующих эффектов:

— стимулирует Т и В-лимфоциты;

— стимулирует активность дендритных клеток, макрофагов, NK-клеток и нейтрофилов;

— индуцирует образование эндогенного интерферона (ИФН), фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), интерлейкина-6 (ИЛ-6), интерлейкина-12 (ИЛ-12);

— увеличивает содержание иммуноглобулина A (IgA), в том числе, в моче.

Препарат Уро-Ваксом® обладает иммуностимулирующим эффектом и активирует В- лимфоциты (выработка поликлональных антител), макрофаги (влияние на функцию фагоцитоза) и дендритные клетки (активация маркеров созревания).

При приеме препарата Уро-Ваксом® снижается частота рецидивов инфекций мочевого тракта, в особенности циститов.