Лечение пролиферативных процессов в сетчатке подразумевает подавление фактора эндотелеального роста сосудов (VEGF: vascular endothelium growth factor) в случае диагностирования неоваскуляризации сетчатой оболочки. Подобное состояние нередко выявляется при диабетической ретинопатии, влажной форме дегенерации макулы, а также после тромбоза вен. Тем самым достигается остановка роста новых патологических сосудов, имеющих высокую проницаемость стенки. Препараты-ингибиторы VEGF рассматриваются современной медициной, как дополнение к лазерному лечению и применению у пациентов с дегенерацией макулы триамцинолона.
Внедрение в клиническую практику интравитреальных инъекций ингибиторов VEGF, сделало возможным применение новых методов лечения макулодистрофии. Использование анти-VEGF терапии, как единственный метод лечения, или сочетание его с ЛКС, делает менее выраженным отек макулы, способствует повышению остроты зрения. Сегодня для лечения ВМД официально зарегистрирован ранибизумаб (препарат Луцентис). Его назначают при макулярном отеке, ставшем причиной снижения зрения, при толщине макулярной зоны сетчатки более 300 мкм. Положительные результаты проведенных рандомизированных исследований применения бевацизумаба, пегаптаниба, афлиберцепта, доказывают их высокую эффективность. В настоящее время планируется проведение клинических исследований для сравнения эффективности данных препаратов в лечении дегенерации макулы.
Для введения анти-VEGF препаратов наиболее целесообразным считается интравитреальный способ, так как он наиболее эффективен в доставке вещества непосредственно к сетчатой оболочке. При таком способе введения, больший процент действующего вещества (до 51%) остается в стекловидном теле, до сетчатки и сосудистой оболочки доходит до 13,2% всей дозы. Если пименяется другой способ введения — субконъюнктивально, субтеноново, то к внутренним структурам глаза (стекловидное тело, сетчатка, сосудистая оболочка) доставляется до 5,3% от вводимой дозы.
Что такое VEGF
VEGF (vascular endothelium growth factor) — это фактор, увеличивающий сосудистую проницаемость опухолей, который впервые был открыт в 1983 году. Он является представителем семейства гомодимерных гликопротеинов, структура которых аналогична фактору роста тромбоцитов, отличаясь связью с 5 типами рецепторов, имеющих тирозин-киназную активность. Множественные нарушения в системе VEGF-VEGFR , становятся причиной физиологических, а также патологических процессов, включая эмбриогенез, репродуктивную функцию женщин, беременность, рост опухолей, заживление ран, развитие ишемических болезней.
По своей сути, VEGF является мультифункциональным цитокином, основным фактором процессов эмбриогенеза, ангиогенеза раннего постнатального периода. У людей взрослых в сосудистой стенке VEGF действует следующим образом: обеспечивает выживаемость эндотелиальных клеток, повышает сосудистую проницаемость, проявляет свойства мощного вазодилятатора, улучшает регенерацию клеток мышц, участвует в ремоделировании миокарда, костеобразовании; как хемоаттрактант, воздействует на клетки эндотелия костного мозга. Также имеет иные эффекты, которые являются полезными, хоть и запускают их некие патогенетические механизмы. К ним относят: способность образовывать коллатеральное кровообращение, обязательное для выживания клеток в условиях гипоксии, улучшение трофики заживающих ран.
VEGF человека представлены группами белка A, B, C, D, кроме того, существует плацентарный фактор роста PIGF. Самым изученным из них, является VEGF-A, экспрессируемый в большом количестве паренхиматозными и стромальными клетками в кровотоке. При разной выраженности ангиопатии у больных сахарным диабетом в моче и в плазме крови отмечается повышение уровня VEGF-А. Гематоретинальный барьер регулирует содержание VEGF в сетчатой оболочке и он главным образом зависит от локального образования. В сетчатке, синтез VEGF напрямую зависит от клеток пигментного эпителия, клеток Мюллера, астроцитов, перицитов, эндотелиоцитов, и ганглиозных клеток. Посредством ауто- и паракринного пути, VEGF избирательно активирует пролиферацию с миграцией самих эндотелиальных клеток, а также их предшественников. Он повышает проницаемость сосудов, стимулирует вазодилатацию посредством повышения выработки оксида азота.
Последние исследования доказали, что VEGF способствует выживанию клеток пигментного эпителия сетчатки, обеспечивая ему структурную целостность. Оказывает антинейродегенеративное действие, препятствует гибели клеток сетчатки из-за ишемии-реперфузии.
Изоформы молекулярного строения VEGF (VEGF121, VEGF145,VEGF165, VEGF189, VEGF206) происходят от одного гена. Они образуются вследствие специфического сплайсинга мРНК. Полиморфные позиции гена VEGF включают: -634, +936, -2578. Выявлено, что взаимосвязи вариантов нуклеотидов, составляющих эти позиции в разных этнических группах включают риск развития диабетической ретинопатии (ДР).
На сегодняшний день гиперпродукцию VEGF называют главной виновницей усиления проницаемости сосудов сетчатки, развитии макулярного отека, а также неоваскуляризации сетчатой оболочки при сахарном диабете. При диабетической ретинопатии, основной причиной активации синтеза VEGF, а также его рецепторов, считается гипоксия сетчатки или ее ишемия. Также выработка VEGF и его рецепторов увеличивается из-за биохимических аномалий, обусловленных гипергликемией: кумуляции продуктов гликирования, стресса эндоплазматического ретикулума, свободных радикалов.
Центр офтальмологии ФГБУ «Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова»
VEGF (от англ. «vascular endothelial growth factor») — ростовой фактор, который стимулирует новообразование кровеносных сосудов. Избыток этого фактора играет большую роль в патогенезе некоторых заболеваний сетчатки, которые приводят к снижению центрального зрения в результате поражения макулы — наиболее важного отдела сетчатки. Сегодня для лечения этих болезней разработаны различные биологические препараты с анти-VEGF активностью.
Методом антиангиогенеза (анти VEGF-терапией) – называется лечение, направленное на блокирование образования новых патологических кровеносных сосудов в глазу. Анти-VEGF терапия — это лекарственная терапия, направленная на сокращение уровня белка VEGF, который является главной причиной роста патологический кровеносных сосудов.
В нашем Центре уже больше 10 лет используются такие Анти-VEGF препараты как Луцентис (Ранибизумаб) и Эйлеа (Афлиберцепт). На сегодняшний день эффективность этих препаратов подтверждена клиническими исследованиями, и они успешно применяются во всем мире при следующих заболеваниях сетчатки:
- Влажная форма возрастной макулярной дегенерации
- Диабетический макулярный отек
- Отек сетчатки вследствие венозного тромбоза
- Миопическая хориоидальная неоваскуляризация
Возрастная макулярная дегенерация.
Возрастная макулярная дегенерация (ВМД)— хроническое дегенеративное нарушение, которым чаще всего страдают люди после 50 лет. По данным Всемирной Организации Здравоохранения, возрастная макулярная дегенерация является одной из наиболее частых причин слепоты и слабовидения у лиц старшей возрастной группы. Причем, по статистике возрастной макулярной дегенерацией чаще всего страдают женщины.
При влажной форме ВМД в сетчатке происходит повышенное образование специфического ангиогенного белка (VEGF) в большем количестве, чем нужно. Излишки этого белка провоцируют образование новых кровеносных сосудов под макулой. Эти сосуды имеют патологический характер и пропускают жидкость в чувствительные ткани глаза способствуя потере центрального зрения.
Влажная ВМД считается хроническим заболеванием, которое требует постоянного наблюдения и лечения. Благодаря современным видам анти-VEGF терапии, регулярное и непрерывное лечение поможет контролировать процесс ангиогенеза, что позволит не только замедлить прогрессирующее падение зрения, но и восстановить остроту зрения у многих пациентов.
Диабетический макулярный отек.
В Российской Федерации проживает более 2,5 млн. человек, больных сахарным диабетом. Причем фактическая численность этих пациентов в 2-3 раза выше официальной статистики
Главным фактором развития и прогрессирования диабетической ретинопатии является хроническая гипергликемия. Гипергликемия, в свою очередь, запускает целый ряд различных патофизиологических, биохимических и молекулярно-генетических механизмов, которые реализуются в появлении диабетических изменений в сетчатке, основным из которых является макулярный отек.
Прогрессирующее повреждение эндотелиальных клеток сосудов в конечном итоге вызывает ишемическое повреждение сетчатки. В ответ на это повышается продукция VEGF-белка, который стимулирует образование патологических сосудов сетчатки. Они, в свою очередь, играют роль в возникновении отека сетчатки с потерей центрального зрения при вовлечении в патологический процесс макулярной области.
Благодаря современным видам анти-VEGF терапии, для многих пациентов стало доступно лечение, которое поможет контролировать процесс ангиогенеза, что в сочетании со стандартным лечением, улучшает отдаленный прогноз и уменьшает риск прогрессирующей потери зрения у больных сахарным диабетом.
Посттромботический макулярный отек.
Окклюзия центральной вены сетчатки (ЦВС) и её ветвей в настоящее время является одной из частых причин ухудшения или потери зрения. Наибольшее число окклюзий ЦВС случается у лиц старше 40 лет.
Осложнением окклюзии вен сетчатки является развитие посттромботической ретинопатии – это комплекс патологических изменений сетчатки на фоне длительной ишемии. Центральное место при этом занимает макулярный отек, который развивается через несколько месяцев после острого нарушения кровообращения в венозном русле сетчатки и является основной причиной снижения зрения.
В патогенезе МО участвует множество факторов, приводящих к нарушению функции белков и повышению концентрации факторов, увеличивающих сосудистую проницаемость, таких как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF).
В нашей стране, как и во всем мире, для лечения макулярного отека успешно себя зарекомендовала анти VEGF-терапия, которая, являясь наиболее безопасным методом лечения, дает стойкий эффект и помогает значительно улучшить зрение таким пациентам.
Инъекции антиангиогенных препаратов выполняются 1 раз в месяц (курс составит 3 инъекции). Обычно после этого наступает фаза стабилизации, во время которой необходимо динамическое наблюдение за состоянием глазного дна и контроль зрительных функций (фаза «поддержания»), для чего несколько раз в год необходимо посещать офтальмолога, который оценит эффект и даст дальнейшие рекомендации.
Ингибиторы VEGF
Ингибиторы VEGF различаются некоторыми аспектами, связанными с их получением, а также деталями структуры веществ и специфичности по отношению к различным изоформам регулятора. Действие препаратов анти-VEGF (ранибизумаб, бевацизумаб, пегаптаниб) обусловлено непосредственным связыванием с фактором роста, подавлением экспрессии гена VEGF либо его рецептора. К настоящему моменту II–III фазы клинических исследований терапии ВМД прошли: бевацизумаб, пегаптаниб, ранибизумаб, афлиберцепт. Большинство из них, уже официально одобрены в качестве средств лечения возрастной дегенерации макулы.
Ранибизумаб (Луцентис, Lucentis)
Вещество, содержащееся в препарате Луцентис, было специально адресовано офтальмологам. Данный ингибитор VEGF был разрешен Food and Drug Administration (FDA) для применения в США при лечении возрастной влажной дегенерации макулы. Сегодня, это единственный препарат с анти-VEGF действием, официально зарегистрированный в России. Его эффективность в лечении отека макулы доказана серией рандомизированных исследований, проведенных с охватом многих офтальмологических центров.
Бевацизумаб (Авастин, Avastin)
Этот анти-VEGF препарат в основном применяется в онкологии для лечения злокачественных опухолей, в офтальмологии его применение не имеет официального статуса («off-label»). Эффективности бевацизумаба в терапии влажной формы ВМД на сегодняшний день уже посвящено более 40 клинических исследований. Причем последние из них были направлены на сравнение эффекта бевацизумаба и кортикоидов ( триамцинол, дексаметазон) в лечении неоваскулярной макулодистрофии.
Пегаптаниб (Макуген, Макуджен)
Данный анти-VEGF препарат разрешен для лечения неоваскулярной ВМД в США и европейских странах. Его эффект был подтвержден рядом исследований. Согласно полученным данным, введенный в дозе 0,3 мг пегаптаниб, значимо улучшает остроту зрения, результат длиться 6 недель после инъекции. Длительный эффект достигается введением не менее трех инъекций в течение полугода.
Афлиберцепт (Айлия, Эйлеа, Eylea)
Этот препарат с самой широкой анти-VEGF активностью. Он способен воздействовать на VEGF-A, VEGF-B и PlGF. В США, он одобрен для применения в терапии влажной неоваскулярной дегенерации макулы, а также метастатических опухолей прямой кишки. Исследования афлиберцепта, как средства лечения ВМД стали проводиться позднее остальных анти-VEGF препаратов.
Среди анти-VEGF средств последнего поколения, которые только проходят необходимые исследования для последующего применения в качестве терапии макулярного отека, стоит отметить бевасираниб. Это препарат, основу которого составляют РНК, подавляет ген, синтезирующий VEGF. Он также вводится интравитреально.
Уже достаточно известен и препарат «VEGF Trap-Eye». Изначально он разрабатывался для борьбы с опухолями, но стал настоящей «ловушкой» для VEGF, ведь его молекулярное строение сходно по форме с VEGF-рецептором. При интравитреальном введении, средство нейтрализует все VEGF-A и PlGF12 изоформы.
Офтальмологические осложнения анти-VEGF терапии
Применение анти-VEGF препаратов в терапии офтальмологических заболеваний, может приводить к возникновению ряда патологических состояний: отслойке сетчатки, повышению внутриглазного давления, эндофтальмита, повреждению хрусталика. По имеющимся данным исследований, частота подобных осложнений составляет не более 1–1,5% всех случаев терапии. Системные побочные эффекты тоже наблюдаются редко. Иногда возникают: повышение артериального давления, инфаркт миокарда, инсульт, протеинурия.
Подобные реакции специалисты связывают с попаданием какого-то количества препарата в кровяное русло. Имеются данные, что после интравитреального введения бевацизумаба, уровень его в кровотоке в течение месяца постепенно снижается, а после введения ранибизумаба и пегаптаниба, остается неизменным.
Инициированное в настоящее время очередное исследование, ставит перед собой задачу оценить степень проникновения ингибиторов VEGF в кровоток при интравитреальных инъекциях. Кроме того, задачей исследования станет оценка безопасности таких препаратов у пациентов с тяжелыми заболеваниями: сахарным диабетом, макрососудистыми патологиями, высокими показателями артериальной гипертензии, с нефропатией. Последующие исследования будут выяснять оптимальную длительность терапии анти-VEGF препаратами, целесообразность сочетания с иными вариантами лечения ВМД.
В нашей клинике для проведения анти-VEGF терапии применяются высокоэффективные, одобренные минздравом препараты. Опыт и профессионализм врачей, а также следование передовым методикам лечения, позволяют добиваться высоких терапевтических результатов без возможных осложнений и побочных эффектов.
Результаты исследований применения препаратов анти-VEGF действия
Внутривенное введение. Лишь одно исследование изучало системное внутривенное введение при офтальмологической патологии бевацизумаба. В тестировании приняли участие 18 пациентов, страдающих возрастной макулодистрофией с неоваскуляризацией. Исследование было неконтролируемым, а доза препарата составила 5 мг⁄кг. Инъекции выполнялись 1, 2 и 3 раза через каждые 2 недели. Результатом лечения стало повышение остроты зрения уже спустя 2 недели от начала терапии, причем эффект сохранялся и спустя 5-6 месяцев наблюдения. К окончанию исследования было отмечено значительное снижение толщины сетчатой оболочки. В период наблюдения только 6 получавших лечение пациентам проводилась дополнительная терапия. Однако, несмотря на такие положительные результаты, исследование не предполагало выявления потенциально возможных побочных эффектов терапии или ее осложнений.
Интравитреальное введение. Для проведения масштабных клинических исследований у лиц с возрастной макулярной дегенерацией были выбрана схема терапии с введением пегаптаниба и ранибизумаба. Было выяснено, что эффективность у пегаптаниба несколько меньше, чем у ранибизумаба, однако при его применении возникает значительно меньше негативных последствий. Так при применения ранибизумаба существует риск сердечно-сосудистых нарушений, в том числе и инсульта (выявлено в трех исследованиях), а также кровотечений, хотя это осложнение не было статистически значимо.
По результатам нескольких исследований был сделан вывод об эффективности лечения у пациентов с сахарным диабетом. Так в одном из исследований приняло участие 172 человека с диабетическим отеком макулы. Терапия продлилась 36 недель и к концу исследования, участники, которым вводился пегаптаниб, показывали лучшие зрительные результаты и имели меньшую толщину в центральной зоне сетчатой оболочки. Кроме того, меньшему количеству людей из этой группы в дальнейшем потребовалось лазерное лечение.
Многие офтальмологи сегодня используют Бевацизумаб как предоперационную терапию, предваряющую операцию витрэктомией при пролиферативной диабетической ретинопатии.
